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世界杂志。 2021年10月7日; 27 (37): 6231 - 6247
2021年10月7日在线发布。doi:10.3748 / wjg.v27.i37.6231
炎症性肠病治疗药物监测:反应性监测的曙光beplay体育 怎么样
Farah Albader,Petra Anna Golovics,Lorant Gonczi,Talat Bessissow,Waqqas Afif,Peter Laszlo Lakatos
法拉·阿尔比德,加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学内科学系H3G1A4
佩特拉·安娜·戈洛维奇,匈牙利国防军,医疗中心,布达佩斯H-1062,匈牙利胃肠病学
佩特拉·安娜·戈洛维奇,瓦卡斯·阿夫,彼得·拉兹洛·拉卡托斯,加拿大魁北克省蒙特利尔H3G 1A4麦吉尔大学消化内科
罗兰特·冈奇,第一个医学部,Semmelweis大学,布达佩斯H-1083,匈牙利
Talat Bessissow,加拿大魁北克省蒙特利尔H3G 1A4麦吉尔大学健康中心胃肠科
Orcid号码: 法拉·阿尔比德尔(0000-0003-2657-4558);Petra Anna Golovics(0000 - 0003 - 3195 - 183 - x);Lorant Gonczi(0000-0002-8819-6460);塔拉特贝西索(0000-0003-2610-1910);Waqqas Afif (0000-0001-6869-0982);彼得·拉兹洛·拉卡托斯(0000-0002-3948-6488)。
作者贡献:所有作者对本文的概念和结构做出了同等的贡献,除了文献综述、起草和修订,并一致通过了最终版本。
利益冲突声明:作者声明没有利益冲突。
开放获取:本文是由内部编辑器选择的开放式文章,并由外部审阅者进行全面审核。它根据Creative Commons归因非商业(CC BY-NC 4.0)许可证分发,允许其他人在商业上分发,混音,适应,构建,并许可其衍生工程在不同的条款上提供了原始的工作得到适当引用,使用是非广告的。看:http://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/
相应的作者:Peter Laszlo Lakatos,MD,博士,教授,员工医师,胃肠学,McGill University部门,1650 Cedar Avenue,Montreal H3G 1A4,魁北克,加拿大。 kislakpet99@gmail.com
收到:2021年3月19日
同行评议开始2021年3月19日
第一个决定2021年5月1日
修改后:2021年5月8日
公认:2021年8月31日
媒体文章:2021年8月31日
网上发表:10月7日,2021年

摘要

beplay体育 怎么样炎症性肠病(IBD)是一种严重影响患者生活质量的慢性疾病。生物药物一直是IBD患者的主要治疗方法,但尽管它们的作用显著,仍有一部分患者对治疗没有反应或失去反应。治疗性药物监测(TDM)包括测量血清药物浓度和抗药物抗体水平。生物药物的TDM最初出现是为了了解其他免疫介导的炎症性疾病的治疗失败。考虑到低血清药物浓度或抗药物抗体的形成与治疗失败有不同程度的关联,这一方法随后被引入IBD,以合理解释原发性无应答或继发性应答丧失。本综述的目的是概述临床实践中TDM的目前使用情况,并提出其在预防和管理治疗失败的前瞻性和反应性临床环境中使用的可用证据。这篇综述也提出了在日常实践中各种临床结果与特定药物浓度阈值相关的现有证据。通过PubMed和ScienceDirect的电子搜索,对已发表的关于在IBD管理中使用TDM的文章和会议摘要进行叙述性综述。与经验剂量递增或治疗改变相比,TDM已被证明在指导治疗失败患者的管理方面更优,更具有成本效益。尽管临床结果和药物浓度之间存在相关性趋势,但积极的TDM策略尚未显示在长期结果中获得明显的益处。 In the clinical setting, TDM has proven to be useful in managing IBD patients, and its use in the reactive setting, as an additional tool to help manage patients with treatment failure, is being promoted as newer guidelines and consensus groups implement TDM as part of the management plan.

关键词: 治疗药物监测,beplay体育 怎么样,生物疗法,失去反应,反应性,积极主动的

核心提示:在这篇综述中,我们讨论了现有的前瞻性和反应性治疗药物监测(TDM)的研究,并得出结论,在目前的实践中,反应性TDM已被证明是有用的。当TDM被用作治疗失败患者的临床评估和生物标志物时,它已被证明是后续治疗的有价值的工具。



介绍

炎症性肠病(IBD)患者的治疗在过去十年中发生了巨大的变化,尤其beplay体育 怎么样是自从生物制剂的使用以来[1.].生物制剂,如抗肿瘤坏死因子(抗TNF)在这段时间里,除了正在使用的新型生物制剂(如选择性粘附分子和白细胞介素12和23抑制剂)外,药物已经彻底改变了IBD患者的治疗。此外,随着IBD治疗的进展,治疗目标也发生了变化,因为全世界的专家都在采用adopted IBD管理中的“靶向治疗”方法[2.].尽管取得了这些进展,但仍有相当一部分IBD患者出现治疗失败[3.],提示需要剂量的强化或停止治疗,并改变另一类药物[4.,5.].在过去,IBD的治疗失败,定义为药物的主要非反应(PNR)或响应的二次丧失(SloR),难以解释和预测。但由于对生物药物的药效学(PD)和药代动力学(PK)更好地理解生物药物,治疗药物监测(TDM)的想法作为一个重要的工具。它不仅在识别反应损失的机制,而且发挥作用,而且在其治疗方法中指导临床医生[6.,7.].

TDM定义为血清药物和/或抗药物抗体(ADA)浓度的测量。ADAs是指免疫系统对生物药物的识别所形成的抗体。在几项研究中,ADAs被发现与治疗失败有关,因为药物清除上调[8.,9].治疗失败机制涉及非免疫介导的间隙,导致药物的亚治疗水平。

多年来,TDM最初用于反应性患者,当患者怀疑对一种生物药物(主要是抗tnf药物)失去反应时。根据血清药物水平和/或ADAs的存在,改变管理,以优化当前的治疗,从而避免unne必要的剂量强化或抗肿瘤坏死因子药物之间的靶向转换或类外转换。然而,最近公布的数据的初步结果表明,通过预先针对血清药物水平的特定阈值,在主动设置中使用TDM实际上可能会产生更有利的临床结果[10-17].尽管越来越多的证据支持在IBD中使用TDM,但它的使用仍然存在局限性,例如何时使用以及如何最好地应用。这一点很明显,指南中不建议在IBD患者的管理中常规使用TDM,而是在面对疑似治疗失败的患者时,由组织提出建议[18-22].

此审查文章总结了在反应性和主动设置中使用TDM的最新证据,除了其限制以及目前在临床实践中如何使用。

TDM的背景

TDM的概念包括测量药物的血清浓度,以维持足够的剂量,确保药物疗效并避免药物毒性[23]。TDM在临床实践中的应用已存在多年,甚至在生物制剂开发之前。过去,TDM用于多种药物,如抗生素和免疫抑制剂。最近,它已应用于生物制剂,主要用于监测药物疗效,并指导IBD pa疑似治疗失败的管理在IBD中,TDM除了测量ADA外,还包括测量血清药物水平,两者都与药物疗效有关[8.,9]。尽管许多研究已经证明了其效用,但仍存在许多问题,如TDM的时间、血清药物水平和ADA的目标阈值的确定以及结果的实际应用。研究数据表明,由于多种因素的影响,目标阈值存在相当大的变化,例如他介绍了TDM测量中使用的不同方法和分析,或期望的临床结果。

最后,考虑到第一类生物制剂是抗tnf药物,TDM的使用首先应用于英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗的患者,因此大多数研究TDM的研究都围绕抗tnf。随着时间的推移,随着用于IBD的生物制剂的更新种类的出现,更多关于vedolizumab或ustekinumab联合TDM应用的研究进行了。

TDM的技术方面概述

在TDM中,血清药物水平的测量涉及到谷值水平(TL)的测量,这意味着在下一次给药前药物的最低浓度。使用TL,目标是维持一个足以使药物达到最大疗效的水平[24],这就是目标阈值的问题所在[25].在讨论这些靶点的临床相关性之前,了解TL和ADA测量的技术方面是很重要的。

用于TDM的分析

目前对TL和ADA浓度的检测包括各种商业可用的检测方法,如酶联免疫分析法(ELISA)、放射免疫分析法、基于均相迁移率的高压液相色谱法,其中ELISA法是最常用的[26,27]药物分析使用药物作为校准品,而ADA分析使用单克隆ADA作为校准品,滴度通常以毫克表示几项比较各种药物分析的研究显示了良好的相关性,但由于分析方法和灵敏度不同,应用TDM时最好使用相同的分析[28].另外,重要的是要注意,在ELISA测定的情况下,血清中药物的存在干扰了ADA的检测,因此不充分定量ADA浓度[29,30].为了解决这个问题,人们构建了各种改进的ELISA方法,例如,通过改进的puffer技术,标记为ADA检测的“耐药”分析。

此外,可能影响结果的其他因素包括人为因素,如适当的收集、处理和存储。研究改进TDM的最新研究提出了在不久的将来进行护理点(POC)测试的想法,即TDM测量可以在现场进行,而不需要基于实验室的测试方法[30].

IBD治疗失败的机制

为了更好地理解TDM在IBD中的应用,了解药物PD和PK的概念至关重要,因为它们对理解治疗失败的机制具有重要意义[24].各种因素影响患者对治疗的反应,包括与增加的间隙相关的低或亚治疗药物水平,除了药物靶向的潜在途径之外是否是免疫或非免疫介导的。

内线vs sLOR

生物剂,即抗TNF药物,具有显着提高了IBD患者的管理。然而,尽管如此,高达30%的IBD患者未能在诱导期后出现初始反应,也称为PNR,高达50%在维护阶段显示斜纹,特别是在第一年期间3.-5.]。那些sLOR患者最初在诱导期后有反应,但随后开始出现疾病活动症状,提示治疗失败。PNR和sLOR的药代动力学机制被认为是由于血清药物浓度不足所致,因为证据表明,血清药物浓度低的患者诱导或维持期间的吸入不太可能达到临床反应[31,32].

一项研究表明这是克罗恩病(CD)研究(PANTS)中的个性化抗tnf治疗,这是一项在英国进行的前瞻性观察研究,包括955名活动性腔内CD患者[33]研究结果显示,抗TNF失败高度依赖于低药物浓度,这与免疫原性和ADAs的发展有关,尤其是在诱导期间[33]这一发现与其他研究相似,这些研究也表明,早期较高的药物浓度与PNR风险降低和sLOR预防相关[34,35].

ADAs的临床相关性

IBD治疗失败的一个重要方面与免疫原性有关,这是生物制剂的一个重要缺点。免疫原性是指免疫系统将药物的蛋白质部分识别为外来物质并形成抗体。然后这些抗体与药物形成复合物,导致药物清除增加和药物浓度降低,使其无效[30]然而,值得注意的是,并非所有抗体都以相同的方式工作。事实上,存在两种类型的抗体,中和(NAb)vs非neutralizing抗体(non-NAb)。虽然它们都与药物结合,但都以不同的方式使其无效[36].NAb抑制药物的药理功能,从而阻止靶向结合,而非NAb促进药物清除率的增加[37].这与对TDM的理解有关,因为有证据表明ADA的形成与低血清药物水平之间存在相关性[38-40].

Baert进行了一项评估ADAs临床意义的研究[32[查看了接受英夫利昔单抗的十二次CD患者的125名CD患者的队列。该研究的结果揭示了抗碱对治疗响应的抗体的开发之间的关联,因为在83%(10/12)中发现了低谷inciximab水平和高ADA水平,具有对英夫利昔单抗的完全丧失丧失响应。该发现反映了其他研究的结果,其中还表明ADA关联与LOR独立相关。还有大部分患者(61%)可检测到的ADA,并且ADA滴度与响应持续时间之间存在反比关系(P< 0.0001)[32]此外,他们还注意到,与ADA浓度较高的患者相比,ADA浓度较低的患者临床反应的中位持续时间较长(71天)vs35天;P< 0.001)。莱茵霍尔德的一项研究也得出了类似的结论[41],其中16/104(14%)患者的ADA滴度呈阳性,其中15例为亚治疗性TLs,反映了ADA的药物清除作用增强[41].

如上所述,ADA在IBD患者生物制剂治疗失败中发挥了重要作用,因为抗体会中和生物制剂的作用,但ADA与LOR的关联证据并不直接。Gonczi在一项前瞻性研究中证实了这一点[42随访了112例接受阿达木单抗治疗的IBD患者。本研究结果显示ADA阳性与LOR显著相关(P= 0.007),但低TL与ADA阳性之间的相关性无统计学意义(P= 0.054)。他们的结论是,尽管ADA的发展,低TL与LOR无关,主要ADA的发展应该被认为是治疗失败的一个预测因素[42]这重申了NAb的重要性,因为它们抑制药物的药理功能,导致临床无反应。与非NAb相反,NAb通过增加药物清除率影响药物疗效,从而导致低药物水平。因此,在处理LOR时,应谨慎解释ADA和TL。

另一个与临床相关的方面是出现输液反应的患者。这些反应通常发生在药物浓度持续较低且ADAs浓度显著的患者中[32,43],这在钢铁的同一研究中证明[41]在这项回顾性研究中,随访了104例接受英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗的IBD患者,作者描述了ADA的存在与输液反应的发生之间的正相关,44%(7/13)的输液反应患者ADA滴度阳性[41].

总之,已经清楚存在不同的ADA,并非所有类型的抗体都会影响药物间隙。可用数据表明,ADA的存在对临床结果产生负面影响。此外,ADA和治疗失败之间的关系并不明确,并且ADA的影响可能与某些生物学的影响比其他生物学更相关[44-46].

血清药物浓度与临床结果的关系

大量研究表明,药物水平与良好结果之间存在关联[33,47-50].此外,最近的数据表明,特别是诱导期间较高的血清药物浓度与阳性结果密切相关[34].然而,重要的是要注意,不同生物学的血清药物浓度因许多因素而变化,例如患者人口统计(年龄和体型),潜在的炎症程度和疾病的严重程度[51].因此,每种生物药物TLs的靶阈值存在很大差异。目前血清药物浓度的阈值是通过观察研究和事后HOC分析确定的,通过观察发现与特定结果相关的各种药物浓度;这些可以在表中看到1.[48,52-56].

表1不同血清药物浓度阈值与临床结果之间的关系。
药品
血清药物水平
临床结果
英夫利昔单抗(IFX)
IFX 第14周CD/UC小于2μg/mL 增加IFX抗体的发病率[52]
IFX >在UC的第14周,在第14周为2.1μg/ ml 与粘膜愈合有关[53]
IFX ≥ 维护期间3μg/mL 临床缓解期(48]
IFX >第14周或第22周时,在CD中为3μg/mL 持续反应[54]
IFX 维持期间3-7 μg/mL 缓解(16]
IFX ≥ 维护期间7μg/mL 粘膜愈合[48]
IFX 第14周的<7μg/ ml在腔CD中 缺乏主要反应[53]
IFX 在CD中的诱导周2时9.2μg/ ml 第14和30周的瘘管反应[56]
IFX 诱导第6周≥10 μg/mL 临床反应[48]
IFX 在UC的第6周,15μg/ ml 与粘膜愈合有关[53]
IFX ≥ 诱导第2周时为20μg/mL 临床反应[48]
IFX 在UC周的第6周≥22μg/ ml 第8周的临床反应[55]
IFX 诱导第2周≥25 μg/mL 粘膜愈合[48]
Adalimumab (Ada)。
艾达。 ≥ 维护期间3μg/mL 临床反应[48]
艾达。 诱导后≥5μg/ mL(第14周) 临床反应[48]
艾达。 诱导后≥7 μg/mL(第14周) 粘膜愈合[48]
艾达。 维护过程中≥8μg/ ml 粘膜愈合[48]
艾达。 < 12 μg/mL 缺乏主要反应[53]
乌司他尼单抗(UST)
科大 ≥ 维护期间1μg/mL 临床反应[48]
科大 诱导后≥3.5 μg/mL(第8周) 临床反应[48]
科大 ≥ 维护期间4.5μg/mL 粘膜愈合[48]
Vedolizumab (VDZ)
VDZ ≥ 维护期间12μg/mL 临床反应[48]
VDZ 维护期间≥14μg/ ml 粘膜愈合[48]
VDZ 诱导后≥15 μg/mL(第14周) 临床反应[48]
VDZ 诱导后≥17 μg/mL(第14周) 粘膜愈合[48]
VDZ ≥ 诱导时24μg/mL(第6周) 临床反应[48]
VDZ ≥ 诱导时为28μg/mL(第2周) 临床反应[48]

在Juncadella进行的回顾性多中心研究中[47],98名接受阿达木单抗治疗的IBD患者,接受TDM,并进行随访,以确定与结果相关的因素,如生化、内镜和组织学缓解。结果显示,维持期间较高的药物浓度与良好的临床结果相关,药物浓度>12μg/mL与内镜检查相关(P=0.003)和组织学缓解(P=0.012)单位为CD[47].Ungar的另一项回顾性研究也发现了类似的结果[57],其中黏膜愈合患者的英夫利昔单抗和阿达木单抗血清药物水平明显高于内窥镜检查中疾病活动性患者(P英夫利昔单抗的= 0.002Padalimumab = 0.01)[57].

此外,PANTS研究结果显示,与PNR独立相关的唯一因素是14周时英夫利昔单抗(IFX)浓度较低,而14周和54周时与缓解相关的药物浓度值英夫利昔单抗为> 7 μg/mL,阿达木单抗为> 12 μg/mL [33].

在疾病严重程度方面,对于CD患者的CD患者,目前的证据支持与那些没有瘘管疾病的人相比,这些患者靶向更高的血清药物浓度的想法[56,58,59].达维多夫的研究[56],表明在CD患者肛周瘘诱导和闭合期间英夫利昔单抗TLs之间存在正相关性,进一步表明这些患者可能受益于药物水平指导治疗。

有趣的是,尽管有证据表明较高的血清药物水平与临床结果呈正相关,但SERENE CD和SERENE溃疡性结肠炎(UC)试验的初步结果并未显示出额外的益处。在这两项试验中,CD和UC患者被随机分为标准剂量诱导组和标准剂量诱导组(SIR)这两项试验的结果都表明,即使接受强化方案的患者血清药物浓度较高,但这些患者没有额外的益处[60,61]此外,就主要终点而言,两组的临床和内镜缓解率相似。

以TDM为基础的治疗策略-反应性TDM对ibd治疗失败的处理

在TDM之前,在排除感染和不依从性等继发原因后,疑似治疗失败的护理标准是通过经验剂量增加、改用抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)或改用不同类别的生物制剂。

管理反应损失的经验方法经常被认为是次优的,并可能导致额外的成本。基于tdm的策略,通过在治疗失败时测量抗tnf药物水平和抗药物抗体,提供了一种替代方案。随着时间的推移,越来越多的研究开始关注TDM的好处。这些研究强调,TDM可能是优化IBD患者治疗的一种有用的辅助手段,比管理经验变化的实践标准更具有成本效益,并可用于识别可能超治疗性的患者,而不是可能从减少剂量中获益的患者[6.,62-64].

由Guidi进行的多中心研究[65,是在临床实践环境中开展的首批前瞻性研究之一,该研究比较了基于TDM算法的sLOR管理与IBD患者英夫利昔单抗的经验剂量增加。他们的研究结果表明,接受基于TDM的LOR管理的患者组的剂量上升率更低,临床反应率相似,此外,TDM方法更具有成本效益[65].另一项反映类似结果的研究是Steenholdt进行的随机对照研究(RCT)[66],该研究招募了69名接受英夫利昔单抗治疗的丹麦CD患者,他们出现了sLOR。患者被随机分为英夫利昔单抗常规剂量组和TDM组毒品。通过CD活性指数测量的临床反应率在这两组中都是相同的,53%vs58% (P=0.81),但成本TDM组患者降低34% (P< 0.001) (66].

支持使用反应性监测的一项重要研究是Afif[67该研究对155名接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者的血清药物和ADA水平进行了测量。这项研究的结果强调了TDM在治疗部分或丧失反应方面的重要性,因为它提供了谁可能从药物改变或剂量增加中获益的观点。在本研究中,可以看到,在ADA阳性患者中,92%的患者决定改用另一种抗tnf导致完全或部分缓解,而在接受剂量增加的患者中,这一比例为17%。此外,在药物水平方面,那些因亚治疗药物水平而接受剂量增加的患者与那些改用替代药物的患者相比,完全或部分缓解率更高[67].同样,柳井正[6.]证明了TDM在管理反应丧失方面的效用,因为他们的研究结果表明,与剂量递增相比,ADA水平高的患者在药物变化时有更长的反应持续时间(P=0.03),并且发现剂量递增对ADA水平低或检测不到的患者更有效[6.].

此外,在Kelly进行的一项研究中[63],这是对英夫利昔单抗最初表现为临床疾病活动的主要应答者的追踪,作者发现,那些接受基于TDM的升级的患者具有显著更高的临床应答(P<0.01)和较低的住院率(22%TDMvs35%非TDM,P=0.025)与非TDM组相比[63].

Ungar及其同事对诱导期间英夫利昔单抗水平的研究揭示了一项重要发现,这可能有助于更好地管理急性重症UC患者。他们的研究结果表明,在第14天,急性重症UC患者的血清药物水平低于中重度UC患者。这一点非常重要nt,这表明急性重症UC患者可能受益于强化方案,因为药物疗效可能受到高度炎症的影响[68].

在成本效益方面,Steenholdt[66]能够证明使用反应性TDM的个性化方法实际上更有效[66].该多中心随机对照试验的结果显示,与英夫利昔单抗给药方案相比,TDM组意图治疗患者的成本显著降低vs€9178,P< 0.001)。Velayos的一项研究也得出了类似的结果[62],再次证明基于TDM算法方法进行的剂量调整比经验剂量递增更具成本效益[62].

基于上述研究,sLOR关于TDM时TL和ADA水平不同组合的临床情况的关键建议是一致的。图中总结了基于TDM结果的抗tnf治疗失败的最佳管理建议的治疗算法1.[69].

图1
图1基于治疗药物监测的治疗失败方法。 IBD:炎beplay体育 怎么样症性肠病;ADA:抗药物抗体。

正如前面提到的,TDM可以通过两种方式之一来实现,要么是被动的,要么是主动的。尽管围绕TDM的使用存在许多争议,但在目前的实践中,它主要用于反应性设置。在TDM之前,IBD治疗失败管理的实践标准是通过经验剂量递增。但随着越来越多的证据强调反应性TDM在指导后续管理方面的效用,以及它实际上可能更具有成本效益,越来越多的专家在实践中使用它[62,66].

由于靶点TLs与治疗结果之间存在大量的暴露-反应关系,因此出现了前瞻性方法的想法,希望针对特定阈值,以避免PNR或sLOR。

积极的TDM

使用源自初步数据的主动方法的想法显示以各种间隔靶向靶向特异性药物浓度,与在反应凝固中的经验剂量升级和TDM相比,与更好的临床结果相关联。13,16,47-50]一项证明主动TDM潜在益处的关键试验是具有里程碑意义的TAXIT试验(低谷水平适应英夫利昔单抗治疗)。这是一项单中心随机对照试验,共有263名IBD患者服用英夫利昔单抗,对其进展情况进行了跟踪,以比较药物的临床效益和成本效益vs以临床为基础的方法。作为设计研究的结果,1年后临床和生化缓解的主要终点没有达到。然而,重要的发现包括前瞻性治疗组中检测不到的药物水平和疾病复发率较低[16].

最近,费尔南德斯[15]对205例IBD患者进行了前瞻性研究,结果强烈支持积极的治疗方法。患者被随机分为两组,一组接受IFX治疗而无TDM(数据回顾性收集),另一组接受主动TDM。在结果方面,他们研究了粘膜愈合、住院和手术的需要。结果显示,TDM组的治疗升级率更高(P<0.001),除粘膜愈合率较高外,手术需要较少(P<0.0001),得出结论,积极主动的方法显著降低了取得任何不利结果的几率[15].

在一项对102名使用英夫利昔单抗的IBD患者进行的多中心回顾性队列研究中,Papamichael及其同事比较了接受反应性治疗的患者之间的相关结果vs积极的药物监测。研究表明,那些在最初反应性检测后进行主动检测的患者,除了更少的IBD相关住院治疗外,还与更大的药物持久性相关(HR 0.18, CI 0.05-0.99;P= 0.007) (10].

帕帕迈克尔进行的另一项多中心研究[11研究结果还表明,与标准治疗相比,接受主动TDM治疗的患者治疗失败的风险降低[11].

Assa最近的一项研究(基于儿童CD-阿达木单抗水平的优化治疗)有力地支持了前瞻性方法[14].这是一项针对78名正在接受阿达木单抗治疗的乳糜泻患儿的随机对照试验,他们的主要终点是持续无类固醇缓解。这项研究的作者达到了他们的主要终点82%的前瞻性vs48%在反应性(P= 0.002)除了主动组中的生物化学标志物(P= 0.003)[14]本研究被认为是支持主动TDM的一个进步,因为这是第一个达到主要终点的主动RCT。

D'Haens(D'Haens)定制试验(用英夫利昔单抗定制治疗)[12是另一项重要的前瞻性试验,目的是促进治疗到低谷法。该试验跟踪122例生物naïve患者,这些患者接受英夫利昔单抗诱导,随机分为三组,英夫利昔单抗维持组。根据临床评估、生物标志物和/或血清英夫利昔单抗水平,三个不同的组包括不同的剂量强化,主要结果是持续一年无皮质类固醇临床缓解。最后,该试验未能显示前瞻性方法的益处,因为结果表明,基于症状、生物标志物和药物浓度的联合增加英夫利昔单抗剂量不会导致无类固醇缓解率的增加(P= 0.50)与单纯基于症状的剂量递增相比[12].有趣的是,值得注意的是,除了剂量优化仅在第14周进行之外,每组中不到50%的患者未能达到无皮质类固醇缓解的主要终点。

有趣的是,通过包括SERENE-CD和SERENE-UC试验在内的多项研究,发现了前瞻性TDM的新证据。在两项试验的诱导后阶段,作者跟踪患者在高剂量诱导后进入维持期vs标准剂量阿达木单抗治疗中至重度乳糜泻和UC患者[60,70].在SERENE-CD研究的维持阶段,招募了诱导阶段的临床应答者,作者使用基于临床的评估,使用生物标记物或通过具有特定目标阈值的前瞻性TDM,探讨了阿达木单抗治疗44周后的结果。初步结果在联合欧洲胃肠病研究院发表ogy会议(UEG)表明,在疗效终点方面,两组患者的发病率是相同的,并且TDM作为标准的增加没有显示出额外的益处,因为临床反应率、无类固醇临床缓解率和内镜缓解率是相似的[70].博苏伊特的研究[71,通过比较超主动TDM两组的结果,在临床终点方面显示了相似的结果vs被动的TDM。在本研究中,在一年结束时,两组在IBD相关住院、IBD相关手术和治疗改变的复合终点方面没有差异[71].

另一方面,SERENE-UC试验观察了随机接受高剂量或标准剂量阿达木单抗维持方案的患者的结果。Colombel[60],得出的结论是,与标准剂量组相比,高剂量组在第52周达到临床缓解的患者人数更多。然而,尽管存在明显的数字差异,但在统计学上并不显著。这里的假设是,强化方案会提高药物的生物利用度,这一理论基于之前的一项试验,即对严重UC患者进行强化治疗可降低需要结肠切除术的患者的发病率[72].尽管两个试验中强化方案的药物水平较高,但临床终点的发生率相同。

尽管越来越多的研究证明了前瞻性TDM的有利结果,但研究范围仍然有限,因为大多数研究都是回顾性的。此外,即使IBD专家目前在反应性环境中使用TDM,在治疗失败的后续管理中也会考虑多个因素,而不是其他因素简单地通过处理槽浓度方法。

临床实践中的TDM

尽管围绕TDM的应用涉及如何使用的问题,但它已被证明是一个有价值的工具。目前使用TDM作为临床评估的许多工具之一,有助于推进这些患者的护理。因此,已在某些准则和共识组中推荐使用TDM作为管理疑似治疗失败患者的辅助程序。此外,由于缺乏来自主动试验的证据来支持改善与这种方法相关的临床结果的想法,许多支持在反应设置中使用TDM。有关详细信息,请参阅表格2.有关基于TDM的主要试验的列表,包括反应性和主动性[6.,10-12,14-16,66,67,70,71,73-77].

表2一份主要试验清单,着眼于反应性和前瞻性治疗药物监测。
裁判。
研究设计;n
人口研究
干预类型
主要结果
后果
Vande Casteele[16],2015年(主动) 前瞻性单中心研究RCT,n= 263 成年人与mod到严重的UC响应者到英夫利昔单抗(IFX) IFX。维持期靶向3-7 μg/mL。临床vs剂量递增; 临床和生化缓解 基于浓度的群体中的耀斑较少。减压率在1年的差异
Papamichael.[73],2017年(主动) 回顾性多中心个随机对照试验,n= 264 成人与CD + UC IFX5-10μg/ ml 适用于IBD相关住院或手术的治疗障碍。不良事件 积极主动与更好的临床结果相关,包括更大的药物持久性,更少的ibd相关手术或住院的需要
Perinbasekar[74],2017年(主动) 回顾性单中心研究,n= 127 开始使用IFX或阿达木单抗(Ada)治疗的成人IBD患者 IFX靶≥3μg/ ml;ADA靶≥5μg/ ml 1年的临床反应。内镜反应。持续使用抗tnf 1年 与使用英夫利昔单抗治疗的对照组相比,持续治疗和临床及内窥镜反应更积极
Bernardo.[75],2017年(主动) 回顾性单中心研究,n= 117 使用英夫利昔单抗治疗的成人IBD患者 基于临床的vs积极的TDM。(1)靶向IFX CD 3-7 μg/mL;(2)靶向IFX UC 5-10 μg/mL;(3) Ada CD 5-7 μg/mL;(4)靶向Ada UC 7-9 μg/mL 在48周(1)临床缓解;(2)住院费率;(3)手术率;(4)治疗失败 结果无差异。主动预防组药物升级率较高。主动预防组缓解期较长
D 'Haens[12), 2018(主动) 前瞻性多中心RCT,n= 122 含有Mod至严重腔CD生物学Naïve的成年人 使用临床+ TDM联合方法增加剂量vs基于症状的方法。在维护阶段IFX目标>3μg/mL 第22-54周持续无类固醇临床缓解,第54周粘膜愈合 无类固醇缓解率无差异
Papamichael.[10), 2018(积极主动vs反应性) 回顾性多中心研究,n= 102 英夫利昔单抗治疗成人IBD患者 反应性TDM接着是主动TDMvs反应性试验IFX靶向5-10 μg/mL 治疗失败。与IBD相关的住院治疗和手术 反应性检测后的主动监测与更大的药物持久性和IBD相关发热住院相关
Papamichael.[11],2019年(主动) 回顾性多中心研究,n= 382 IBD患者用Adalimumab进行维持治疗 积极主动的vs被动的TDM。Ada > 10 μg/mL 治疗失败 积极主动与降低治疗失败风险相关
阿萨[14],2019年(主动) 前瞻性多中心RCT,n= 78 6-17岁CD患者对阿达木单抗有反应 Ada靶谷水平≥5 μg/mL 持续无类固醇临床缓解(8-72周) 积极治疗组无类固醇临床缓解率较高
罢工[76],2019年(主动) 回顾性多中心个随机对照试验,n= 80 UC+CD在英夫利昔单抗维持治疗的临床缓解中的作用 仪表板驱动的TDM剂量递增vs非TDM。IFX水平>3μg/ ml 临床缓解期 仪表板引导给药导致在1年治疗期间维持临床缓解的患者比例显著增加
Danese[70), 2020(主动) 前瞻性多中心RCT,n= 184 来自SERENE-CD诱导期的临床应答者 基于临床组vs主动TDM (TL 5-10 μg/mL)阿达木单抗每周或每隔一周 临床缓解、内镜反应和1年缓解 在临床终点方面没有差异
Fernandes.[15), 2020(主动) 前瞻性研究,n= 205. IBD患者完成英夫利昔单抗诱导疗法 前瞻性组(基于tdm的剂量递增)vs回顾性研究(非TDM)。IFX水平为3-7μg/mL CD;IFX水平为5-10μg/mL UC 需要手术,医院入院,治疗含有2年的粘膜愈合 积极的TDM与更少的手术和更高的粘膜愈合率相关
Bossuyt[71],2020年(积极主动)vs反应性) 前瞻性多中心随机对照试验 所有接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者第14周 在输注>前摄时使用护理点测试vs活性TDM 临床缓解停用英夫利昔单抗。IBD相关住院和手术的复合终点,治疗的改变 在临床缓解率或停药率方面无差异超积极治疗并不优于反应性治疗
Afif[67],2010年(无功) 回顾性研究,n= 155 使用英夫利昔单抗的IBD患者 人抗嵌合抗体(HACAS)和英夫利昔单抗浓度的测量 失去反应。治疗改变 同时测量抗体和药物水平可以改善反应
Steenholdt[66],2014年(反应) 预期RCT,n= 69 乳糜泻患者在英夫利昔单抗治疗失败 英夫利昔单抗强化vs使用TDM定义的算法 第20周的临床和经济结果 在基于算法的组中降低医疗成本。相似的临床反应率和缓解率
凯利[63), 2017(被动) 回顾性研究,n= 312 接受剂量递增的英夫利昔单抗主要应答者 TDM.vs英夫利昔单抗的临床剂量递增 内窥镜综合临床反应 内镜下TDM缓解率较高
邮政编码[77],2018(反应) 回顾性单中心研究,n= 226. 完成TAXIT维持期的IBD患者 基于临床的vs英夫利昔单抗的槽浓度给药,英夫利昔单抗水平为3-7μg/mL IBD相关的住院治疗和手术。类固醇使用。粘膜愈合 两组粘膜愈合的类似率。基于临床基团的治疗中断率较高

显然,由于有限的前瞻性大型试验研究,关于何时应用TDM的争论仍在继续。由于这个原因,TDM并没有被完全纳入指南,而是作为建议暗示,以帮助指导疑似治疗失败的患者的治疗。一个例子是美国胃肠病学协会的指南,其中建议使用TDM治疗活性IBD患者抗肿瘤坏死因子,但不推荐用于静止IBD患者[18].表格3.列出各胃肠病学指引及共识团体提出的各项建议及声明[18-22].

表3各种胃肠学指南和共识群体所作的建议和陈述。
准则/共识小组
推荐
将军(18,19] 抗TNF活性IBD→ 建议使用反应性TDM
抗TNF静止性IBD→ 未推荐的
beplay体育 怎么样炎症性肠病悉尼/澳大利亚炎症性肠病共识工作组(2017)[技术文库>资源分类>行业论文>医学论文>20] 在(1)疑似治疗失败时;(2)成功诱导后;(3)完成药物治疗后,优先使用TDM
对于临床缓解的患者,仅考虑TDM周期性的改变。
英国指南(2019年)[21] 良好做法建议→ 所有IBD患者应在负荷剂量后2-4周复查,以评估反应,检查药物水平和抗药物抗体
使用血清药物谷和抗药物抗体浓度时,决定改变治疗(剂量递增)vs改用其他抗肿瘤坏死因子药物或进行课外更换)
出版(2020)(22] 抗tnf治疗的CD缓解→没有足够的证据推荐使用或使用TDM
乳糜泻患者失去反应→证据不足
实用方面——如何最好地应用时分多工

虽然有很多证据支持在主动预防环境中使用TDM,但很明显,目前的证据并不支持将其作为IBD患者管理中的常规做法。TDM不应分为两个单独的实体,而应被视为IBD患者管理中的有用工具。作为临床医生,我们将患者作为一个整体来对待,从这个意义上说,我们通过观察各个方面来对待他们的病情,包括他们的临床评估以及生物标记物。因此,TDM应该被视为另一种辅助手段,有助于指导管理,而不是将其视为确保临床反应和缓解的唯一手段。

鉴于血清药物水平和ADAs存在各种阈值的事实,很难选择哪个阈值作为目标,特别是由于用于这些测量的检测方法的类型使这一问题复杂化。然而,尽管范围广泛,但在目前的实践中,某些阈值已被遵循,以确保使用生物制剂的IBD患者的临床反应。表中可以清楚地看到这些阈值在维持治疗期间的目标4.[16,41,78,79]表中列出的数值由IBD专家小组确定,该小组仔细研究了与TDM相关的现有文献[79].有趣的是,本集团列出的截止值与AGA 2017指南中提出的建议不同[18].值得注意的是,这些临界值并不是绝对的,应该始终与临床情况相结合,更高的临界值可能需要更严格的临床结果[48].最后,由于以上讨论的多个因素以及来自观测研究和事后HOC分析的数据有限,很难定义最佳TLs,因此,重要的是要意识到“一种尺寸”适合所有人的想法可能并不合适。

表4目前实践中使用的治疗性药物监测阈值(使用酶联免疫分析法)。
药品
血清药物浓度临界值
可检测ADA的切断
英夫利昔单抗 >3μg/mL 如果>10μg/ ml,则存在
Adalimumab. >5μg/mL 如果>10μg/ ml,则存在
Certolizumab > 15μg / mL -
Ustekinumab 不足以提出建议的证据 -
Vedolizumab 不足以提出建议的证据 -
TDM的局限性

在研究中,随机对照试验被认为是提供因果关系证据和支持临床实践变化的金标准,而TDM方面似乎缺乏这一点。因此,关于TDM的大部分可用数据主要基于前瞻性和回顾性观察研究或事后分析。此外考虑到TDM的时间安排和执行频率,TDM的其他问题与如何最好地解释结果有关,因为难以及时获得结果并能够立即实施变更[79].此外,支持TDM的大部分证据主要在抗TNF周围旋转,因此与vedolizumab和ustekinumab等其他生物学一起旋转,因此80-82]这些较新的生物制剂现在更多地用于IBD,因此,必须进行设计良好的研究,以研究与使用这些药物的TDM方法相关的结果。

尽管如此,最近的试验结果还是有希望的,并有望很快得到更多的指导。这种试验的一个例子是Strike的精确试验[76],这是第一个前瞻性试验,证明了一种更个性化的方法的临床益处,该方法包括一个仪表盘系统,该仪表盘系统结合了患者特征和TDM[76].Bossuyt提出的超主动试验[71]是另一个例子,使其成为最早使用POC测试的研究之一,表明该技术可能有助于未来的研究和TDM的应用。最后,nord - drum研究也带来了希望,因为这将是第一个大型随机对照试验,观察TDM在接受抗tnf治疗的一系列免疫介导疾病(包括IBD)患者中的安全性和有效性[83].

结论

最后,尽管存在问题,但TDM已经发展了IBD患者的管理,并且在临床实践中正在使用更多的临床实践,希望预防反应丧失,并确保最大使用生物学药物。尽管更多的研究表明支持主动TDM使用的结果,但其中许多具有方法问题,使其数据能够更可靠地实现临床实践的变化。因此,难以证明主动TDM与更好的治疗结果相关联。目前,TDM已被证明是管理涉嫌丧失响应损失的患者的有用工具,尽管它尚未在指导方针中完全实施,但其在目前的实践中的有用性带来了希望这可能很快就会发生这种情况。

脚注

稿件来源:特邀稿件

通讯作者在专业协会的成员:加拿大胃肠病学会;美国胃肠病学会;欧洲克罗恩病和结肠炎组织。

专科类型:胃肠病学和肝病学

原产国/地区:加拿大

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P-Reviewer:Schoenenberger Arnaiz JA S-Editor:Fan JR L-Editor:A P-Editor:Xing YX

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