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世界J干细胞。 2021年9月26日; 13 (3): 1160 - 1176
2021年9月26日在网上发布。doi:10.4252 / wjsc.v13.i9.1160
活的和代谢不活跃的间充质基质细胞及其衍生物对单核细胞和巨噬细胞的影响
Alexia Nedel Sant'Ana, Anelise Bergmann Araújo, Fabiany da Costa Gonçalves, Ana Helena Paz
Alexia Nedel Sant'Ana, Ana Helena Paz,Laboratório de Células Tecidos e Genes, Hospital de Clínicas de阿雷格里港,阿雷格里港90035-903,RS,巴西
Anelise伯格曼Araujo,巴西阿雷格里港(Porto Alegre) 90035-903号医院(Hospital de Clínicas de Alegre
法比亚尼·达·科斯塔Gonçalves,荷兰鹿特丹市伊拉斯谟医学中心内科
安娜海伦娜巴斯,Departamento de Ciências Morfológicas, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade do里约热内卢Grande do Sul, Porto Alegre 90035-903, RS,巴西
ORCID号码: 艾丽西亚·内德尔·桑特安娜(0000-0003-4622-7000);安娜丽丝·伯格曼Araújo (0000-0001-5277-1964);法比亚尼·达·科斯塔Gonçalves (0000-0001-5178-3955);安娜·海伦娜·帕斯(0000-0003-3668-7054).
作者的贡献: Sant 'Ana AN, Araújo AB, Gonçalves FDC和Paz AH进行了数据收集、撰写和修改论文。
支持的 Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos (Fipe) - Hospital de Clínicas de Porto Alegre,没有。 GPPG 2017 - 0004
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通讯作者: Anelise Bergmann Araújo, DSc,研究科学家,技术员,Centro de Processamento cellular, Hospital de Clínicas de Alegre, Rua Ramiro Barcelos 2350, Porto Alegre 90035-903, RS,巴西。 anelise_araujo@yahoo.com.br
收到:2021年2月23日
同行评议开始: 2021年2月23日
第一个决定: 2021年4月20日
修改后:2021年5月1日
接受:2021年9月3日
文章在新闻时间:2021年9月3日
网上发表:2021年9月26日

摘要

间充质基质细胞(MSCs)是一种多能和自我更新的干细胞,由于其免疫调节和再生特性,在自身免疫和炎症疾病以及其他临床条件的细胞治疗方面具有巨大的潜力。MSCs通过释放调节炎症环境Sing可溶性因子和通过细胞间机制作用。MSCs将单核细胞和巨噬细胞的经典炎症状态转变为非经典和抗炎表型。其特征是抗炎细胞因子分泌增加,促炎细胞因子释放减少,细胞膜分子表达和代谢途径改变。单核细胞和巨噬细胞间充质干细胞的调节在一些疾病模型中,类型似乎对治疗效果至关重要,因为当这些细胞耗尽时,没有观察到免疫调节作用。在这里,我们综述了活MSCs(代谢活性细胞)和代谢失活MSCs(代谢失活细胞)及其衍生物(细胞外囊泡、可溶性因子、提取物和微胶囊)的作用颗粒)巨噬细胞和单核细胞的轮廓,以及免疫调节和修复过程的意义。本文综述了这些不同的治疗药物的作用机制它诱导单核细胞和巨噬细胞的抗炎特性。最后,我们概述了这些细胞及其衍生物的几种可能的治疗应用,以及单核细胞和巨噬细胞在动物模型研究和一些临床试验中的结果。

关键词: 间充质基质细胞巨噬细胞单核细胞免疫调节细胞疗法免疫调节

核心提示:间充质基质细胞(MSCs)及其衍生物具有免疫调节和再生特性,包括单核细胞和巨噬细胞向抗炎状态的经典激活,以分泌抗炎和修复因子为标志,引导炎症消退和愈合过程。这篇综述将包括活的和代谢不活跃的间充质干细胞、间充质细胞外囊泡、亚细胞微粒和细胞提取物对单核细胞和巨噬细胞的影响,以及几种可能的治疗应用。



介绍

间充质基质细胞(MSCs)是具有免疫调节和再生特性的多能、自我更新的干细胞。这些非造血祖细胞存在于多种组织中,具有分化为间充质来源的细胞的能力,如软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞,以及肌肉、肌腱、内皮细胞、基质细胞和神经细胞[12].通过这种方法,MSCs可以很容易地从骨髓、脂肪和肌肉组织、小梁骨、关节软骨、乳牙和脐带等来源中分离出来[13.].在这些组织中,MSCs通过为其他驻留细胞提供支持来维持内稳态[4].

由于骨髓间充质干细胞具有免疫调节和再生能力,因此已成为多项研究的目标。这些细胞分泌可溶性因子,包括细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外囊泡(包括外泌体和微囊泡),调节免疫细胞,如T细胞、B细胞和单核细胞,以协调炎症分解和再生过程[25-7].一些已发表的研究结果也表明MSCs通过细胞间接触支持免疫抑制[8-11].此外,MSCs表达低水平的I类主要组织相容性复合体(MHC-I),而不表达MHC-II,这使它们具有低免疫原性,因此低排斥风险[12].

由于这些特点,MSCs在炎症和自身免疫性疾病以及其他临床条件下的细胞治疗是很好的候选者。骨髓间充质干细胞及其分泌的细胞外囊泡的治疗潜力已经在几个研究中得到证实在体外研究、动物模型和临床试验[512].在狼疮实验模型中观察到MSCs治疗成功[13],结肠炎[14)、糖尿病(15移植物抗宿主病(GvHD)[16)、心血管恶性肿瘤(17],以及肺部疾病[18].

目前,有许多不同阶段的MSC临床试验在美国国立卫生研究院数据库(https://clinicaltrials.gov),显示MSC治疗GvHD、肌萎缩性侧索硬化症、类风湿性关节炎、肝硬化、急性呼吸窘迫综合征、糖尿病、急性心肌梗死、红斑狼疮、克罗恩病、骨关节炎、纤维化、帕金森病、囊性纤维化、多发性硬化、溃疡性结肠炎、器官移植排斥反应以及最近的2019冠状病毒病(COVID-19)大流行。

由于之前的研究表明,间充质干细胞受炎症环境调节,并对不同刺激有特异性反应,因此通过间充质干细胞启动获得更大的治疗潜力[19].MSC激活,提高其抗炎能力,发生在暴露于com条件下常见于炎症微环境,如缺氧,可增强间充质干细胞胞外囊泡的血管生成特性[20.].此外,营养剥夺还可改善间充质干细胞的免疫调节特性[21].可以执行MSC启动步骤在体外在给药前,用炎症因子干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α或toll样受体3 (TLR-3)激动剂[192223].这种刺激增强了MSCs分泌生物活性因子肿瘤坏死因子诱导基因(TSG)-6、白细胞介素(IL)-6和前列腺素E2 (PGE2) [2324].

MSCs也可以通过与免疫细胞的相互作用而被激活。MSCs的免疫调节潜能在巨噬细胞分泌体的反应中增强,巨噬细胞促炎活性的减弱证明了这一点[2526].此外,由于巨噬细胞和单核细胞存在于炎症环境中,并假设为促炎或抗炎,从而协调炎症的进展或解决[27-29,需要研究这些细胞与间充质干细胞之间的相互作用,以阐明间充质干细胞治疗的作用机制。

的确,巨噬细胞和单核细胞来源的巨噬细胞对微环境的反应表现出广泛的异质性。微环境刺激的范围可诱导巨噬细胞的不同功能状态,通常可分为经典活化(M1)和交替活化(M2)两大类。M1巨噬细胞的特征是细胞毒性表型,并产生反应性物种和促炎介质,如IL-1、IL-6、IL-12、IL-23和TNF-α[2730.].同时,M2巨噬细胞有一个愈合的轮廓,亲如转化生长因子(TGF)-β、IL-10、血管内皮生长因子(VEGF)和EGF等抗炎和血管生成分子的产生,这些分子支持修复过程[2730.].然而,新的研究表明,巨噬细胞的激活比之前认为的更加复杂,一系列的中间表型是由不同的转录模式定义的。因此M2巨噬细胞可细分为M2a、M2b、M2c和M2d;这些激活谱是由不同的刺激组合引起的[30.].但此类分类仍有待进一步阐明,本文将以M1和M2巨噬细胞为例进行简化。

此外,随着最近的研究发现不同的外周血细胞群体,单核细胞也呈现出广泛的异质性。在人类中,根据表面标记的表达,这些由3个亚群表示:典型的单核细胞是CD14+CD16-几乎占人类单核细胞总数的90%其余的细胞细分为2个群体:中间(CD14+CD16+)和非经典(CD14CD16+)单核细胞28].经典单核细胞和中间单核细胞对应于小鼠Ly6C+炎症单核细胞,而非经典单核细胞类似Ly6C-或替代单核细胞(2831].生理作用以及单核细胞亚群的起源和发育尚不清楚;然而,小鼠中的初步证据表明,古典单核细胞的连续分化为非典型单核细胞,这些术语可能被认为是血液血栓药物。因此,由于当需要效应细胞时,单核细胞可以在改变稳态的条件下分化成巨噬细胞,因此可以募集单核细胞根据微环境刺激呈现促炎或抗炎官能表型,这与类似的微环境刺激巨噬细胞塑性的概念[31].

巨噬细胞和单核细胞与间充质干细胞的相互作用发生在静脉输注后。Nemeth32]显示给药10分钟后,MSCs和巨噬细胞在肺内共定位。生物分布数据进一步表明,MSCs通过宿主单核细胞和巨噬细胞的吞噬作用而被清除[3334].然而,大量注入的间充质干细胞被困在肺部的事实引起了人们对梗阻性事件的有害影响的关注[35-37].为了提高治疗的有效性和安全性,一些研究因此探索了msc来源的细胞外囊泡和微颗粒以及代谢不活跃的MSCs的免疫调节特性,作为活MSCs的替代[638-40].他们的研究结果表明,这些替代品可以维持免疫功能在单核细胞和巨噬细胞中诱导调控表型的调节特性。

因此,本文将就巨噬细胞和单核细胞的调控进行综述细胞的免疫表型、激活状态、活的和代谢不活跃的MSCs及其衍生物的迁移,以及对炎症的影响不同疾病模型的信息分辨率和愈合过程。此外,本文将包括这些不同方法在单核细胞和巨噬细胞中诱导抗炎特性的作用机制(图)1)和在动物模型和一些临床试验中提供的治疗证据的结果。

图1
图1主要研究活的、失活的、凋亡的间充质间质细胞以及间充质间质细胞分泌体和亚细胞颗粒对单核细胞和巨噬细胞的影响。 MSC:间充质基质细胞;TSG-6:肿瘤坏死因子诱导基因6;PGE2:前列腺素E2;TGF-β:转化生长因子β;IL:白介素;HGF:肝细胞生长因子;TNF-α:肿瘤坏死因子α;PD-L1:程序化死亡配体1;IGF-1:胰岛素样生长因子1;VEGF:血管内皮生长因子; iNOS: Inducible nitric oxide synthase.
活间充质干细胞和细胞外囊泡对巨噬细胞和单核细胞的调节
单核细胞和巨噬细胞的细胞因子谱

MSCs及其细胞外囊泡可诱导经典炎症单核细胞向非经典炎症型转变,以及经典激活或M1巨噬细胞向交替激活或M2巨噬细胞转变[41-44].这种单核细胞致耐受性表型的特征是细胞因子表达的改变,表现为单核细胞和巨噬细胞中抗炎IL-10和TGF-β的增加[45-47]以及巨噬细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6炎性细胞因子水平的降低[43444748].

巨噬细胞和单核细胞的细胞因子产生模式的这种转变,主要以调节性IL-10上调为标志,推动了过敏过程实验模型中的炎症解决和减轻损伤[49],结肠炎[47,以及眼部自身免疫和炎症性疾病[4550].事实上,由MSC外泌体预处理的巨噬细胞产生的IL-10对CD4的增殖有抑制作用+T细胞,表明MSCs发挥免疫作用的不同方式无抑制作用,包括巨噬细胞功能[49].

此外,减少炎症介质如TNF-α和IL-1β的产生具有有益的作用,因为这些细胞因子促进炎症维持。这些生物活性因子参与炎症细胞的招募、凋亡诱导和破坏性酶(如金属蛋白酶)的释放,导致组织变性。此外,TNF-α通过抑制T调节性细胞促进自身免疫[5152].因此,MSCs对单核细胞的免疫调节作用有助于消除炎症过程,减少组织损伤。

单核细胞和巨噬细胞中膜分子的表达

MSCs对巨噬细胞的免疫调节作用也通过调节膜蛋白表达得到证实。小鼠和人巨噬细胞与MSCs共培养可减少共刺激分子CD86的表达,增加甘露糖受体CD206的表达,这两种分子分别是M1和M2极化的著名标记[5354].这些变化也在在活的有机体内皮肤伤口愈合、心肌梗死和糖尿病角膜的小鼠模型,因为MSC移植降低了CD86的数量+CD163增加+和CD206+抗炎巨噬细胞(435556].同样,MSC外泌体和细胞外囊泡诱导相同的M2表型标记表达模式在体外在活的有机体内20.434757].

M1激活的巨噬细胞经MSCs培养后,CD80、CD86、CD50、CD54、HLA-DR和HLA-ABC细胞表面分子表达降低。这表明msc条件下的巨噬细胞通过降低其抗原递呈功能获得免疫抑制谱,因为这些膜蛋白参与了这个过程[58].

关于单核细胞,de Witte33]培养人单核细胞,显示CD14的优势种群++CD16-古典单核细胞转移到CD14++CD16+监管中间单核细胞。此外,共培养单核细胞增加了CD163、CD206和程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达。

值得注意的是,MSCs与3个人类单核细胞亚群(经典、非经典和中间)共培养降低了II类抗原呈提复合物(HLA-DR)的表达,同时上调了其表达水平MRC1CD163CD163L1CD226CD93LILRB1PTGER2膜受体基因(42].MRC1编码CD206,与CD163、CD163L1一起属于清清剂受体家族,介导组织损伤后的重塑功能[42].CD93在吞噬和清除凋亡细胞中起重要作用,而CD226参与单核细胞迁移[5960].此外,LILRB1是一种免疫球蛋白样受体,参与MHC-I介导的免疫抑制[61].PTGER2EP2受体由MSCs的生物活性因子之一PGE2激活。同时,研究人员观察到单核细胞细胞因子和生长因子基因的上调,如il - 10IGF1,VEGF-A42].并不是巧合,产生了IL-10通过msc来源的PGE2诱导,从而减少炎症[32].这个表达谱,加上CD14的上调,表明MSCs改变了这些单核细胞亚群向M2巨噬细胞抗炎表型的成熟[42].

代谢变化

MSC诱导的M1-M2表型开关也伴随着代谢改变。MSCs通过代谢重编程损害单核细胞分化成抗原呈递树突细胞。单核细胞,而不是假设抗原呈递谱,显示了M2巨噬细胞的转录和表型曲线,其在CD4中诱导TH2调节细胞因子图案+T细胞。此外,这些细胞获得更高的备用呼吸能力和更极化的线粒体膜电位,在高能量需求时刺激反应能力更好[41].同样,单核细胞来源的巨噬细胞与MSCs共培养,线粒体功能和ATP代谢增加,巨噬细胞吞噬能力和抗菌能力增强。这些结果都得到了证实在体外在活的有机体内18].

重要的是,骨髓间充质干细胞或骨髓间充质外泌体条件下的巨噬细胞增加了其耗氧率,同时减少了质子泄漏,表明其生物能和线粒体偶联效率增强。在同样的工作中,巨噬细胞受到二氧化硅颗粒的挑战,表现出内稳态的改变,突出的是线粒体产生活性氧物种,这是由MSC外泌体恢复的[62].另一方面,沙门氏菌,感染巨噬细胞与间充质干细胞共培养后呼吸爆发改善。这是通过NADPH氧化酶亚基的表达增强,同时激活抗氧化剂保护机制,如超氧化物歧化酶2 (SOD2)。这些数据,以及MSC共培养中促进的巨噬细胞对微生物的更快清除,表明这些代谢变化增强了巨噬细胞对病原体的反应能力[58].

除了提高巨噬细胞和单核细胞的抗菌能力外,msc诱导的代谢改变改变巨噬细胞的能量产生途径,促进其向M2表型的转变。由于M1激活的巨噬细胞有较高的能量需求,它们的葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)、己糖激酶2 (HK2)和mTOR的表达增加,这些蛋白是糖酵解途径所需的蛋白[58].另一方面,M2巨噬细胞表现出对线粒体脂肪酸β氧化的偏好,表现为较高表达肉碱棕榈酰转移酶1α (CPT1α)和磷酸化AMPKα (p-AMPKα)[58].通过这种方法,M1巨噬细胞与MSCs共培养降低了GLUT1、HK2的表达和p-mTOR的水平,同时提高了CPT1α的表达和p-AMPKα的水平;这表明msc诱导的M2表型背后的能量代谢变化[58].

在氨基酸代谢方面,巨噬细胞在MSCs或MSC外泌体应答时,arginase-1表达增加,诱导型一氧化氮(NO)合酶(iNOS)表达减少[43566364].这些酶负责L-精氨酸代谢,用氨基酶和InOS酶竞争该基材以分别将其转化为尿素和鸟氨酸或不转化。不参与巨噬细胞微生物和效应器功能,而鸟氨酸是多胺,这对于M2巨噬细胞的细胞增殖和组织重塑功能是必需的[27].它们的活性之间的平衡表明M1或M2极化,与MSCs共培养的巨噬细胞除了尿素水平升高外,还表现出NO产量的下降,这表明典型的M2极化的再生和解决表型[64].

迁移和招聘

MSCs还可以调节巨噬细胞和单核细胞的迁移行为。在体外,巨噬细胞和单核细胞积极向MSCs迁移[33];在活的有机体内,他们被招募到肺部,在静脉输注后遇到间充质干细胞[65].在小鼠心肌炎模型中,MSCs招募抗炎LyC6单核细胞减少炎症部位,同时减少促炎LyC6和LyC6中间单核细胞的水平。这种调节是通过调节局部趋化因子,降低MCP-1 (CCL2)、MCP-3 (CCL7)和CCL5水平来实现的;终止ICAM-1和VCAM-1粘附分子的表达;SDF-1α和CX3CL1水平升高。抗炎单核细胞亚群的迁移有助于组织修复,并导致心肌炎严重程度的降低[66].值得注意的是,在实验性肺纤维化小鼠模型中,静脉输注MSC外泌体也减少了促炎Ly6Chigh单核细胞的募集,而增加了肺泡巨噬细胞和抗炎单核细胞的浸润。这些变化伴随着纤维化测量值的减少,与单核细胞修复谱一致[6267].

此外,在血管紧张素ii诱导的主动脉瘤小鼠中,给予MSCs和MSCs条件培养基可增加CD206+M2巨噬细胞浸润,iNOS减少+受损部位的M1细胞,伴随着CCl5,CCl2,CCl3和CXCL10水平降低的[48].

另一方面,以往的报道显示MSC给药小鼠增加MCP-1 (CCL2)水平,将单核细胞招募到肺部通过CCL2-CCR2轴。迁移后,单核细胞和巨噬细胞一直受到MSCs的调节,并假定具有产生il -10的表型[4950].同样,在骨骼肌损伤模型中,MSC细胞外囊泡处理增加了表达MCP-1(CCL2)和CD206/Ly6c细胞比值与正常氧来源的细胞外囊泡和对照组比较,表明M2极化[20.].

此外,2型糖尿病小鼠肝、脂肪组织、骨骼肌、胰岛和脾脏的M2巨噬细胞计数增加静脉输注MSCs。伴随于脾脏中施用的MSCs的更大植入,这使MSCs可以直接调节免疫器官中的巨噬细胞和单核细胞群体,这可能导致系统效应[68].事实上,与对照组相比,使用MSCs治疗的心肌炎小鼠在脾脏保留了更多的促炎单核细胞,并向心脏招募了更多的抗炎单核细胞,这改善了愈合过程,减少了炎症[66].

总之,尽管单核细胞和巨噬细胞募集的触发途径和趋化因子调节不同,但多项研究表明,MSC治疗可诱导单核细胞和巨噬细胞向炎症部位或免疫器官迁移。一旦在这些部位,MSCs调节细胞激活状态和状态,促进单核细胞抗炎表型,从而形成修复环境。

的作用机制

MSC免疫调节能力的机制仍在调查中,但最知名的电影摄影家之一过程诱导抑制和抗炎表型在单核细胞和巨噬细胞分泌的可溶性因子如TSG-6 TGF -β,HGF(肝细胞生长因子)、il - 6和il - 1受体拮抗剂(45536970].此外,乳酸和PGE2也被证明可以重新编程巨噬细胞代谢,以促进M2谱[4158].这些生物活性因子的消除阻止了msc诱导的M2巨噬细胞极化和免疫调节作用[24254158].

除了旁分泌作用外,MSCs在一个活跃的过程中被单核细胞吞噬。后在体外在吞噬作用下,单核细胞获得CD14表型和功能改变++CD116.+免疫调节中间单核细胞,如PD-L1、CD90表面分子和IL-1b、IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β细胞因子表达上调,促炎TNF-α表达降低[33].在体内,吞噬MSCs的单核细胞具有相同的抗炎作用,并迁移到身体的其他部位,主要是肝脏,携带MSCs的调节特性[33].此外,巨噬细胞也吞噬MSCs,并获得抗炎M2表型,其特征是IL-10和TGF-β表达增加[3334].

细胞器转移是MSCs触发的另一种增强巨噬细胞功能的机制。在体外在活的有机体内实验证明MSCs通过外泌体和名为隧道纳米管的细胞质桥将线粒体转移到巨噬细胞,从而提高巨噬细胞的吞噬能力和生物能[1862].最小值71报道单核细胞和巨噬细胞吞噬了MSCs的细胞质加工体,后者是储存mRNA、miRNA和蛋白质的无膜细胞器。这一机制是由脂蛋白受体相关蛋白(LPRs)介导的,对单核细胞和巨噬细胞的重编程以减少抗原呈递,以及抑制T细胞活化至关重要。此外,需要MSC加工体来防止CD11b的浸润+inflam小鼠肺炎症模型中肺组织中的炎性单核细胞和巨噬细胞[71].

此外,MSCs可以通过microRNA转移发挥免疫调节作用[62].经MSC外泌体治疗促进的M2巨噬细胞表型,至少部分依赖于TLR-4转录后控制(通过miR-182和miR-181)及其下游核因子-κB (NF-κB)炎症通路的随后下调[4372].来自MSC外泌体的let-7b miRNA也可触发TLR-4/NF-κB活化的抑制,而该分子可诱导信号传感器和转录激活因子3 (STAT3)信号,进而参与M2转化[73].伤口愈合部位TLR-4表达减少和p-STAT3水平升高表明巨噬细胞中这些信号通路的调节促进M2表型,具有修复特性[74].

来自MSC细胞外囊泡的miR147也被发现可以减少巨噬细胞的活化通过减少HMBG-1分泌(75].此外,他76研究发现M2巨噬细胞极化与MSC外泌体来源的miR-223相关,进而导致Pknox1水平下降,Pknox1是一种与M1巨噬细胞极化调控相关的同源盒蛋白[7778].有趣的是,miR-223也显示可降低NLRP3水平;这是炎症小体复合体的一种蛋白质它的激活会导致炎症细胞因子的释放并在炎症性肠病的病例中加剧炎症[beplay体育 怎么样79].

同样,MSCs诱导巨噬细胞核内的yesassociated protein (YAP)和β-catenin的结合。这些分别是Hippo和Wnt信号通路中蛋白激酶级联的组成部分,组装的蛋白复合物负调控靶基因XBP1,它介导NLRP3的激活。数据表明MSCs也通过Hippo信号传导和随后的炎性小体激活抑制来调节M2极化[63].最后,MSCs通过反馈机制抑制NLRP3炎性小体介导的巨噬细胞IL-1β的产生,IL-1β可能在MSCs中诱导COX-2信号通路[54].

巨噬细胞和单核细胞的代谢调节钙无活性,凋亡的间充质干细胞和亚细胞颗粒

非存活MSCs或MSC亚细胞颗粒对巨噬细胞和单核细胞的调节是一个新兴的研究热点,因为研究有助于理解独立于其可溶性分泌因子的MSCs的免疫调节机制。此外,尽管一些研究表明MSCs显示归巢到受伤部位[6880],其他间充质干细胞输注的实验模型显示,这些细胞中有很大一部分在24小时后被困在肺毛细血管中,失去活力[353680].然而,MSCs的免疫调节作用仍然存在,这就提出了这些细胞如何仍然能够减少局部和全身炎症的问题。

这些问题提出了一种假设,即MSCs将其免疫调节特性转移到其他宿主细胞,从而降低炎症参数。此外,追踪研究表明,静脉给药后炎症部位、器官和血液中发现的MSC信号来自免疫细胞(如单核细胞)吞噬的MSC碎片,而不是活的MSCs[3336].因此,灭活和死亡的间充质干细胞甚至MSC提取物都可以触发这种免疫调节,而不需要代谢活性细胞。

为了克服系统管理的间充质干细胞的低归巢效率,研究已经证明了间充质干细胞提取物替代整个细胞的治疗潜力[81-83].首歌81将MSC提取物注入化学诱导的小鼠结肠炎模型中。他们发现提取抑制炎性细胞因子,恢复受损的上皮屏障,极化巨噬细胞的功能从M1, M2表现型减少基因的表达对MCP1编码,CXCL9,和伊诺(M1标记)和增加的基因对应il - 10,光,CCL1,和Arg-1 (M2标记)。

研究发现,不带任何货物的间充质干细胞膜纳米颗粒和热灭活间充质干细胞降低了促炎CD16的比例+通过诱导细胞凋亡[4084].MSC膜纳米颗粒是由未受刺激和IFN-γ刺激的间充质干细胞生成的,这种差异似乎对最终目的很重要。例如,未受刺激和IFN-γ刺激的纳米颗粒能够增加CD90+单核细胞群(天然的MSC标记物),但只有IFN-γ刺激的纳米颗粒增强了PD-L1+单核细胞(子集40].此外,单核细胞在IFN-γ刺激的纳米颗粒条件下,而非非刺激类型下,吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)表达增强[40].改变刺激产生具有不同特征和膜组成的纳米颗粒的可能性,为根据不同的炎症疾病创造特定疗法提供了机会[40].重要的是,PD-L1是一种免疫检查点蛋白,可抑制表达pd -1的靶免疫细胞的激活和功能,抑制免疫反应性[85].此外,IDO是一种消耗必需氨基酸色氨酸并产生狼毒途径代谢物的酶;这些代谢变化因此有助于免疫调节[86].因此,IFN-γ刺激的MSC膜颗粒具有诱导PD-L1和IDO表达的能力可用于治疗炎症单核细胞的严重炎症条件[40].这些研究还观察到MSC膜纳米颗粒与单核细胞膜结合并融合,表明细胞表面之间的物理相互作用对MSC诱导的免疫抑制非常重要[40].此外,MSC膜纳米颗粒表面维持ATP酶和CD73酶活性,分别将ATP转化为ADP和AMP转化为腺苷[40].腺苷是这些反应的最后一个分子,具有免疫调节功能通过P1受体激活(87].值得注意的是单核细胞P1受体的激活,如A2和一个2 b抑制肿瘤坏死因子-α生产(87].

此外,在健康小鼠和肾缺血/再灌注损伤的实验模型中,与活细胞一样,缺乏分泌体的热灭活MSCs在灌注24小时后也消失[39].尽管MSCs被快速清除,但热灭活的MSCs仍然改变了血清和肺组织中几种细胞因子和趋化因子的表达水平,并减少了lps诱导的脓毒症[39].在体外研究表明,分泌体缺乏的热灭活MSCs通过减少TNF-α的产生来调节单核细胞[3984].这种调节是通过吞噬热灭活的MSCs而发生的,单核细胞对热灭活的MSCs的识别甚至比完整的MSCs更有效[84].此外,lps刺激的吞噬死亡间充质干细胞的巨噬细胞上清液提高了缺氧心肌细胞的存活[88].吞噬后,巨噬细胞增加PGE2、VEGF-α、KGF、IGF-1和PDGF-BB修复分子的产生,同时减少TNF-α、IFN-γ、IL-12和IL-6的产生[88].总之,这些数据表明,至少在一些脓毒症模型中,吞噬灭活的MSCs的单核细胞获得了免疫调节特性并减少了炎症[3984].

另一种治疗方法是给予凋亡的间充质干细胞。Galleu89证明缺乏GvHD效应细胞的细胞毒活性的GvHD小鼠对MSC治疗无效,因为需要诱导MSC凋亡。因此,管理在体外在GvHD小鼠中产生的凋亡间充质干细胞消除了促进间充质干细胞凋亡的需要在活的有机体内并在吞噬注入细胞的受体小鼠巨噬细胞中诱导IDO表达,引发免疫抑制[89].

这些新的msc衍生的替代疗法有一些优势。使用不可存活的间充质干细胞可以确保给药产品在输注后不发生改变,因为一旦进入目标生物,它们不会增生或分泌任何分子来响应非特异性宿主信号。由于其体积小,MSC膜呈纳米级颗粒可以通过肺毛细血管到达身体的其他部位,避免使用完整的间充质干细胞引起的栓塞形成等问题[4090].

非存活和凋亡的MSCs对巨噬细胞和单核细胞的影响仍在研究中。这些细胞所表现出的作用机制尚不完全清楚,但单核细胞和巨噬细胞的MSC吞噬作用似乎对灭活和凋亡MSC治疗的全身效应至关重要[89].细胞膜之间的相互作用可能也有重要作用[40].未来的研究需要揭示非存活MSCs与巨噬细胞或单核细胞之间可能的相互作用在活的有机体内,以及它们对治疗结果的影响。

〇治疗应用的可能性在活的有机体内研究

经证实单核细胞和巨噬细胞参与的MSCs在动物模型中被描述为具有治疗多种局部和全身疾病的潜力。在肺损伤方面,MSC细胞外囊泡能够缓解小鼠模型中诱导的急性肺损伤:研究人员观察到巨噬细胞表型的改变和巨噬细胞招募的减少[91].此外,预处理的MSC外泌体通过调节成年C57BL/6小鼠单核细胞表型预防和逆转实验性肺纤维化和肺炎症[67].通过调节肺巨噬细胞表型,MSC外泌体治疗减轻小鼠模型支气管肺发育不良,从而改善肺功能,减少纤维化,重塑肺血管,改善肺动脉高压[92].在急性呼吸窘迫综合征的小鼠模型中,使用之前与MSC细胞外泡培养的小鼠肺泡巨噬细胞,并通过MSC线粒体转移到巨噬细胞,导致巨噬细胞吞噬能力的增强,观察到肺损伤的改善细胞增毒剂。增强宿主巨噬细胞吞噬作用可以促进入侵微生物的清除,这与抑制性促炎细胞因子分泌相结合,可以改善临床结果,因为肺损伤与高炎症反应和细菌负担有关[1893].此外,MSCs的使用增加了CCL2的表达和肺中单核细胞的募集,抑制了过敏性气道炎症[49].

在心脏疾病方面,MSC在柯萨奇病毒b3诱导的小鼠心肌炎中应用,通过抑制促炎单核细胞的心脏浸润,同时促进抗炎单核细胞的心脏内流,从而减轻了心肌炎症。代表了一种有希望的解决心脏炎症和预防疾病进展的策略[66].MSC外泌体可减轻小鼠心肌缺血/再灌注损伤通过miR-182修饰巨噬细胞的极化状态[43].MSCs及其外泌体也可能介导急性心肌梗死后促炎单核细胞/巨噬细胞的减少和抗炎单核细胞/巨噬细胞的增加[9495].此外,由于血液和心脏的促炎巨噬细胞减少,接受MSC外来病的扩张心肌病的小鼠模型表明心脏功能改善,心脏扩张衰减和心肌细胞凋亡降低[57].

骨髓间充质干细胞及其衍生物也可用于治疗其他器官损伤。注射MSCs或其外泌体改善了右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠结肠炎,部分相关机制包括巨噬细胞依赖现象[4796].之前的MSCs和巨噬细胞共培养诱导M2表型,并与宿主细胞结合,改善小鼠肝纤维化[97].在猪模型中,巨噬细胞将间充质干细胞胞外囊泡内化,修复性巨噬细胞数量增加,肾脏炎症减少,表明抗炎特性支持间充质干细胞胞外囊泡对狭窄肾的保护作用[98].在小鼠继发性狼疮疾病中,MSCs改善狼疮肾炎,预防足细胞损伤,可能通过减少巨噬细胞浸润和极化成抗炎表型[13].MSC外泌体通过抑制自噬介导的M1小胶质细胞极化防止大鼠急性缺血性中风脑损伤[99].MSC外泌体治疗可促进M2宏噬菌体极化与皮肤缺陷小鼠皮肤伤口愈合加速[76].小鼠在同种异体角膜移植和实验性自身免疫性葡萄膜炎后静脉输注msc预处理的肺单核细胞/巨噬细胞[45].局部应用MSCs可通过调节免疫反应,诱导浸润巨噬细胞向M2极化方向选择性激活,从而促进糖尿病角膜创面愈合[56].

在其他一些情况下,研究MSCs对单核细胞和巨噬细胞的影响有助于未来的治疗应用。关于脓毒症的报道,静脉输注MSCs降低了小鼠革兰氏阴性腹膜脓毒症的死亡率和菌血症,部分是通过增强血液单核细胞的吞噬活性[100.].MSC纳米囊泡在脓毒症小鼠模型中具有保护性免疫调节作用,因为巨噬细胞减少促炎细胞因子的产生和单核细胞在腹膜的浸润[101.].预处理MSCs的外泌体诱导M2巨噬细胞极化,提高存活率,并有效改善脓毒症小鼠模型的症状[102.].凋亡MSCs诱导GvHD小鼠模型的免疫抑制,吞噬受体吞噬细胞[89].MSC治疗通过减少单核细胞增多和调节巨噬细胞的活化和分化来预防和缓解小鼠动脉粥样硬化。在预防组和治疗组接受MSCs的小鼠中,斑块大小和脂质沉积明显小于对照组[103.].在骨关节炎大鼠模型中,MSC外泌体通过协调动员多种细胞类型和激活多种细胞过程,如以CD163高浸润为特征的再生免疫表型,修复和再生了关键的骨软骨缺陷+再生的M2巨噬细胞超过CD86+M1巨噬细胞(104.].M2巨噬细胞极化也是研究大鼠脊髓损伤恢复的静脉间充质干细胞外泌体的靶点[105.106.].在2型糖尿病小鼠模型中,MSC输注具有抗糖尿病作用,并显著促进胰岛修复,这种作用部分归因于抑制炎症和诱导M2巨噬细胞极化[25].在糖尿病并发症中,MSC外泌体缓解糖尿病周围神经病变小鼠的神经血管功能障碍并改善功能恢复,包括巨噬细胞M1减少和M2增加的机制[107.].

在临床试验中,难以进行一些细胞分析,可能是不可能的。此外,临床改善是主要的评估结果。我们将简要介绍一些报告,这些报告显示使用MSCs具有单核细胞和巨噬细胞可能的患者的临床改善的描述。

MSC输注治疗膝关节骨性关节炎患者可使疼痛和症状全面改善,并减少滑膜炎症。临床结果评分显示,MSC注射后滑膜液中促炎单核细胞、巨噬细胞和IL-12水平降低,临床疗效显著。综上所述,IL-12水平的下降伴随着促炎单核细胞增多骨髓间充质干细胞注射后的细胞/巨噬细胞支持骨髓间充质干细胞的抗炎和免疫调节机制,这是骨关节炎中这些细胞机制的临床证据[108.].

关于在实体器官移植后使用MSCs进行免疫调节一项I期试验证实了HLA-DR ex的下调压力由CD14+单核细胞相对于肝移植前水平,这可能与免疫反应性降低有关[109.].MSCs可以调节单核细胞来源的树突状细胞的成熟和功能通过可溶性因子,有助于改善肝移植组织和抑制肝移植受者急性排斥反应[110].

溃疡性结肠炎活检显示MSC治疗后组织学结果改善。组织学评价炎症细胞浸润显示msc处理组评分明显低于未处理组[111].

考虑到感染性疾病的治疗,作者描述了静脉注射MSCs明显改善了COVID-19的炎症情况;血清促炎细胞因子和趋化因子水平显著降低,这减少了单核细胞/巨噬细胞对脆弱肺的吸引[112].几项研究专注于MSC输注后的一般炎性细胞因子谱的研究,其中一些研究包括特异性巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1)[113].考虑到细胞因子水平,MSC治疗后全身免疫激活的降低是相反的研究结果表明,MCP-1和MIP-1β等特异性细胞因子对hiv -1感染免疫无应答者的免疫重建有改善作用[114].

结论

巨噬细胞和单核细胞与活的或不活的MSCs的相互作用似乎对治疗效果至关重要,因为当这些细胞在几种炎症疾病模型中耗尽或被阻止迁移到炎症部位时,没有免疫调节作用或益处发生[4349508994].如前所述,这些免疫调节作用主要是由于活的、不活的、凋亡的间充质干细胞及其亚细胞颗粒诱导单核细胞和巨噬细胞向抗炎表型转变。

MSCs对单核细胞和巨噬细胞的调节是通过不同的复杂机制发生的,如分泌可溶性因子、线粒体和微rna转移,以及MSCs的吞噬。此外,还出现了不同的thera使用不可行MSC和MSC膜颗粒的实验方法提出了研究其免疫调节机制的需要。还观察到单核细胞和巨噬细胞MSCs的吞噬作用,并且MSC膜颗粒的表面分子与这些单核细胞的相互作用似乎是重要的。

在这里,我们讨论了活的、不活的和凋亡的MSCs,以及它们的分泌和亚细胞颗粒对单核细胞和巨噬细胞的影响(图)1).综上所述,单核细胞和巨噬细胞可以获得MSCs的免疫调节特性,而这种调节作用似乎对几种临床条件下的治疗成功至关重要。

脚注

稿件来源:特邀稿件

专业类型:细胞与组织工程

原产国/地区:巴西

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p -审稿人:徐延生主编:高cc l主编:A p -编者:吴锐

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