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世界J精神病。 10月19日,2021年; 11 (10): 681 - 695
2021年10月19日在线发布。doi:10.5498 / wjp.v11.i10.681
利用核心uncumbens的不同发​​现的约束的内部感觉框架
Kunjumon Ittira Vadakkan
Kunjumon Ittira Vadakkan,神经科学研究中心,加拿大安大略省多伦多M5S2M3
ORCID号码: Kunjumon Ittira Vadakkan0000-0002-2721-6931).
作者的贡献瓦达坎KI构思了这个想法,画了人物,写了手稿。
利益冲突声明:美国专利号9477924属于突触后间功能LINK的电子电路模型。
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相应的作者:Kunjumon Ittira Vadakkan,MBB,MD,MSC,PHD,高级科学家,神经科学家,神经科学中心,167 Brunswick Street,Toronto M5S2M3,安大略省,加拿大。 kunjumon.vadakkan@utoronto.ca
已收到:2021年5月3日
同行评议开始2021年5月3日
第一个决定: 2021年6月17日
修改后:2021年6月27日
接受:2021年9月2日
文章在新闻2021年9月2日
网上发表:2021年10月19日

摘要

有必要找到一种产生第一人称内心愉悦感的机制,以了解是什么原因导致成瘾和药物滥用相关行为。实际的机制有望解释伏隔核(NAc)的一些不同发现,这是一个与快乐相关的大脑区域,以相互关联的方式。在此之前,有可能推导出一种自然学习的机制,并解释为:(1)利用学习产生的变化产生记忆的内在感觉;(2)长期增强是一种实验性的延迟放大变化,其机制与自然学习相同。通过扩展这些发现,并使用来自几个研究的不同的第三人称NAc观察,目前的工作提供了一个机制框架,可以产生内部愉悦感,可以为以下方面提供相互关联的解释:(1)从naïve动物的NAc中诱导强大的长期抑郁(LTD)的能力;(2)诱导LTD进入“成瘾”状态的能力受损;(3)可卡因致突触后电位衰减;(4)对可卡因或多巴胺反应的中棘神经元放电减少。这项工作的发现是可检验的。

关键词: 快乐内部的感觉内存长期势差长期的抑郁核心归核药物成瘾

核心提示:人们通过观察动物行为及其与分子和电生理变化的关系来研究快乐。滥用药物会在伏隔核(NAc)中产生一些看似无关的变化。当愉悦作为第一人称内在感觉被检查时,有可能得出其产生的因果机制框架,也可以为naïve动物的NAc长期抑郁(LTD)提供相互关联的机制解释,在成瘾状态诱导LTD的能力受损,可卡因和多巴胺引起突触后电位的衰减,多巴胺引起NAc中棘神经元放电的减少。这项工作的发现是可检验的。



介绍

2018年滥用滥用药物约有2.69亿人,近3560万人患有全球吸毒障碍的[1].由于毒品提供了可能使吸毒者上瘾的内在快感,因此有必要了解产生快感的基本机制和可能导致上瘾的途径。目前对大脑功能的研究,如感知、记忆、恐惧、焦虑、快乐、饥饿、口渴、奖赏、厌恶和痛苦,都是通过检查指示这些大脑功能的行为运动行为,在动物模型中进行的。在这些检查中,有一个隐含的假设,即神经系统产生的内在感觉的每一个大脑功能与行为同时发生。研究已经发现,行为运动行为与在这些大脑功能中起主要作用的大脑区域的神经元组和/或神经元组的放电率之间存在相关性。此外,在这些大脑区域的行为和电生理发现之间也发现了相关性。为了理解大脑是如何运作的,以产生对上述每一种大脑功能的内在感觉,一个相互关联的解释框架是必要的。尽管不能直接测试大脑功能内部感觉的第一人称特征的形成,但第一步将是利用与每种大脑功能相关的几个不同发现的约束,得出产生这些特征的可信机制。

学习被期望产生可测试的变化,这些变化被用来产生第一人称的内在记忆感觉。通过研究神经元过程及其特性的细节,有可能得出一种学习机制,从中可以检索到记忆的内在感觉。23.].推导的基础总结如下。对一个有数千个输入终端的神经元的检查表明,将近140个输入信号的子集可以触发该神经元[45].由于输入信号在向神经元体传播时衰减,因此,即使是一个输入信号的一小部分也可能触发一个神经元,而这个神经元处于低于该输入部分的亚阈值激活状态[67].预计两种刺激(刺激1和2)之间的关联学习将在来自这些刺激会聚的信号的位置进行。这导致搜索特定位置,其中学习可以生成可以保留不同持续时间的毫秒时间数的特定物理变化,然后启用提示刺激(刺激1或2或其组件)以产生内存的内部感觉第二款刺激,解释工作,短期和长期记忆[3.].

神经元的输入端子是树枝状刺(脊椎或后腹膜),其与以前的神经元顺序的许多神经元的输出端子突出。金字塔神经元的树突上的刺之间的平均脊柱距离大于平均脊柱顶头直径[8].因此,彼此相连的刺很可能属于不同的树突。大脑皮层的电子显微镜图显示相邻的神经元突起(包括棘),它们之间有极微小的细胞外基质(ECM)。为了满足经典条件反射范式的要求,属于不同神经元的棘突之间的相互作用是必要的[3.9].这导致了在学习过程中,属于不同神经元的脊椎头之间的突触后功能链接(intersynaptic posttic, IPLs)作为一个普遍的结构变化在毫秒内发生。在稍后的时间里,当其中一个线索刺激重新激活一个IPL时,它可以从侧面使“相互连接”的第二脊柱去极化。当来自环境的感觉刺激信号到达突触前末端时,动作电位间歇到达突触前末端时,这个相互连接的脊柱的头部区域得到强烈的去极化。所有脊柱的头部区域,包括相互连接的脊柱,都在不断地从相应的突触前终端释放出神经递质分子去极化,即使在睡眠中也是如此。这些传递了一种支配状态,脊柱的去极化由其突触前末端产生。来自不同神经元阶的神经元棘的显性状态可以提供一种显性系统状态,即脊柱的激活发生于来自环境的刺激,而一组特定的棘的激活发生于特定的刺激。在这种背景下,一个理论上的可能性是,任何瞬时去极化的脊椎从横向通过IPL可以生成一个幻觉(内部感觉刺激的缺乏)的早期脊椎对具体的感官特征的联想学习第二个刺激计划作为一个系统属性(3.9)(图1).这是anticipa在神经系统中产生记忆的机制[10].发现这个假设称为外观假设,同意由系统的多个级别的大量发现提供的约束[9].

图1
图1内在记忆感觉的产生,作为检查内在快感的参照机制。 答:在刺激1和刺激2之间的联想学习过程中,来自刺激的信号传播到突触后终端(刺)b和d之间的突触后功能链接(intersynaptic postalfunctional LINKs, IPLs)发生的汇聚位置。当动作电位分别到达突触前终末a和c时,脊髓b和d间断地去极化,这些脊髓的头部区域不断地被来自突触前终末的定量释放的神经递质分子去极化。这提供了脊椎通过突触前末端去极化的主导状态,而突触前末端接收来自环境刺激的信号,是产生内部记忆感觉的必要背景条件;B:在上述背景状态下,到来的刺激1复活IPL罪犯造成意外的侧激活突触后终端d引发细胞幻觉(见使用蓝色三角形标记内)的感官刺激到了码头c。从环境中通过其突触前的细节semblions的感官感受性的方法已确定先前已描述[3.].这与内存机制的期望相匹配[10].波形:通过突触a和b的突触传递和通过IPL b-d的去极化传播贡献了振荡的细胞外电位矢量分量,其频率需要保持在一个较窄的范围内,以诱导记忆的内感觉。在感觉刺激集中的地方,特定的电生理学发现与指示特定大脑功能的行为运动行为相关联。长时程增强(LTP)就是一个例子,它可以在感觉刺激汇聚的地方被诱导[8788].在富含突触的区域施加高能刺激并在延迟至少20到30秒之后[8990,在相同的位置施加有规律的刺激,从突触后树突状区或突触后神经元体记录下,可产生增强效应。诱导LTP的能力与动物的学习能力有一定的相关性。有可能解释在实验LTP诱导过程中,学习诱导的IPLs形成是如何以延迟放大的方式人为产生的[11].通过保持与被检索物品的感官特征相匹配的产生内部感觉记忆的能力和在特定位置诱发LTP的能力之间的相关性[11,可以在这些部位引起的特定电生理变化可以被检查,从而得出内在快感的机械学解释。由于在负责不同大脑功能的部位会产生特定的电生理变化,因此可以进行比较检查,以了解不同的内部感觉是如何产生的。3.])。

在一个位置诱导长期增强(LTP)的能力可以被认为是由该位置不同神经元的相邻刺之间形成的IPLs,这些神经元接收聚合的兴奋性输入[11].因为(1)胞浆内囊泡携带α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸受体(AMPAR)亚基的膜段可以重组脊柱侧头区细胞膜;(2) GluR1 AMPAR亚基位于突触边缘外25 nm处[12],是脊柱间相互作用的理想地点;(3)GluR1的内吞作用,其使用来自横向脊柱头部区域的膜片段的胚芽囊泡与LTP(LTP衰减)的逆转有关[13],以解释形成的IPL的逆转作为一种生理遗忘机制,IPL的形成可以被视为由学习触发的一种合适的变化[9].因为(1)多巴胺在动机相关的联想学习中起作用[14];(2)多巴胺导致一次试验海马依赖性记忆持续存在[15];(3)多巴胺导致脊柱增大[16,多巴胺的释放有望增加脊柱间的相互作用,导致IPL的形成,并促进在动机状态下的学习[9].

在诱发LTP时,应用不同构型的能量会在大脑特定区域产生长期抑郁(LTD)。其中一个例子就是伏隔核(NAc),这是大脑中与产生快乐相关的区域。LTD刺激后的细胞变化导致记录电极记录的兴奋性突触后电位的下降。由于刺激需要能量,LTD是一个积极的过程,而不仅仅是负责LTP衰减的机制的逆转[13].因为实验结果显示LTD诱导需要几分钟[1718],表明LTD诱导涉及与LTP诱导类似的时间依赖性细胞变化[11].因此,有必要解释发生在特定位置的时间依赖性变化,而这些变化可以诱导LTD。与海马突触区域的LTP相似,LTD与不同类型的学习有关[19-22].刺激能量的必要性和刺激后LTD诱导的显著延迟表明,LTD诱导过程中形成了几个ipl,类似于LTP诱导过程中发生的[11].为了理解产生内在愉悦感的机制,有必要(1)研究与NAc的神经元连接;(2)检查允许在该大脑区域进行LTD的实验诱导的条件;(3)利用这一区域所有发现的约束,推导出一种内在愉悦感的机制,这种机制可以与其他发现相互关联。

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研究表明NAc是调节奖赏行为的主要部位,与药物使用反应中的强化和成瘾行为有关。NAc中95%的细胞为中棘神经元(MSNs)。单胞微球由于其树突上有大量的棘而被称为“刺状”。然而,视觉检查这些单胞微球上的脊柱分布模式[2324,表明平均棘间距与平均棘直径具有可比性,这几乎与锥体神经元中棘间距大于棘直径的发现相吻合[8].NAC的电子显微图像在许多位置之间的蜂窝过程之间显示出可忽略的ECM [2526].因此,有可能推断出单分散二氧化硅微球的树突上离一根脊椎骨最近的一根脊椎骨是另一根不同树突上的一根脊椎骨,这一根脊椎骨很可能属于不同的神经元,有时也属于同一神经元。

成瘾研究中的几项研究已经检测了NAc中单胞微球神经元脊髓突触的变化[27-30.].单胞微球神经元树突上的棘接受来自海马、杏仁核、丘脑和内侧前额叶皮层的兴奋性输入。单独的单分散二氧化硅微球脊髓接受来自腹侧被盖区(VTA)的抑制输入(图)2).来自VTA的多巴胺能输入与头部或脊柱的颈部形成额外的突触,这些突触具有兴奋性输入[31].在纹状体中,某些多巴胺函数需要在多巴胺释放位点和受体位置之间的时空精确度[32].有必要找到这些连接如何与乐趣内部感觉的产生以及在NAC中产生实验有限公司的能力。

图2
图2伏隔核的输入和输出连接。 伏隔核中的一组中棘神经元(MSNs)从几个区域接收兴奋性输入(红色箭头)。接受兴奋性输入的单分散二氧化硅微球的脊髓也从腹侧被盖区(VTA)接收多巴胺能输入(紫色箭头)。另一组MSN刺接收来自抑制性中间神经元的输入在腹侧被盖区(橙色箭头)。大的绿色圆圈:不同的大脑区域。小圆圈:大脑区域内的主要细胞类型(红色:兴奋性;橙色:抑制;紫罗兰:多巴胺)。PFC:前额叶皮层;南京:伏隔核;VTA:腹侧面积。
NAc的关键发现需要相互关联的解释

在NAc中有几个不同的发现。理解快乐产生的机制的主要要求是找到一个单一的机制,为所有这些发现提供相互关联的解释。所有发现提供的约束条件一起提供了一个获得唯一解决方案的机会(表1).

表1核心的关键发现和由它们提供的约束。
发现
约束
LTD可在NAc单分散二氧化硅的棘状区诱导[171828 在棘突区域施加能量导致位于突触后区域或MSN体的记录电极电位的降低
LTD感应在刺激后有时间延迟[1718]可与LTP诱导相比[1314 在延迟期间进行了时间依赖的细胞变化,延迟期间有限公司刺激
与LTP类似,LTD也是依赖NMDA受体的[82 LTD的诱导是通过激活谷氨酸突触的NMDA受体进行的
当奖励或预测奖励的条件刺激出现时,VTA中的多巴胺神经元会增加它们的兴奋度[9192在NAc中与单胞微囊细胞棘突触的终末释放多巴胺 多巴胺在单胞微囊细胞的脊髓处产生某些变化,这些脊髓与兴奋性输入相结合
滥用药物如可卡因会增加NAc中的多巴胺水平[28 多巴胺对具有兴奋性输入的单胞微囊细胞的脊髓有一定的作用
多巴胺可减弱由NAc壳区不同兴奋性输入刺激引起的突触后电位[40 多巴胺作用于具有兴奋性输入的单胞微囊细胞棘突,当这些兴奋性输入通过机制被刺激时,突触后电位减弱
多巴胺降低单胞微球的兴奋性在体外93 多巴胺作用于单胞微球的棘突,突触具有兴奋性输入,通过机制导致单胞微球的抑制
接触可卡因可导致突触后电位衰减[42 可卡因的作用导致多巴胺的释放,多巴胺作用于具有兴奋性输入的单胞微囊神经的棘突,导致突触后电位的衰减
在对自然奖励和可卡因暴露的反应中,一组主要的单分散二氧化硅微球表现出兴奋率的降低[43-46 奖励和药物通过VTA释放多巴胺,多巴胺作用于多聚二氧化硅微球棘突,突触与兴奋性输入,通过机制降低多聚二氧化硅微球的放电速率
NAc神经元群体中膜电位状态的同步化[53 这是一种通过VTA中抑制神经元之间的缝隙连接向NAc神经元提供输入的机制和/或一种单胞微囊干细胞棘水平的机制
脑功能在细胞外电位振荡频率的窄范围内达到最佳状态,特别是脑电图(EEG)发现的背景阿尔法节律[49 细胞外电位的区域振荡预计与系统的细胞外电位振荡有关
调查结果摘要 相互关联的约束
药物引起VTA释放多巴胺,进而引起突触后电位的衰减和NAc中单胞微球的抑制。能量的应用能够通过放大预期正常发生在NAc突触区域的变化来诱导延迟的LTD,该突触区域可能负责产生内部快感 多巴胺在NAc的单胞微球棘突处有独特的改变,突触具有兴奋性输入,导致突触后电位衰减,单胞微球神经元抑制,并促进LTD的实验诱导。这种相互联系的操作被期望解释一种产生内在快感的机制
愉悦的机制和NAc发现的相关解释

通过保持(1)联想学习与LTP诱导之间的相关性[11];(2)兴奋性突触的内联棘诱发内部记忆感觉的能力[3.]作为参考机制,一个合理的预期是,产生内在快感的机制满足NAc中不同发现的约束(表1)将成为可能。不同单分散二氧化硅的树枝状树枝重叠。利用能量在NAc中不同树突棘的突触位置诱导LTD。其中一组脊髓接受来自大脑不同区域的兴奋性神经元的输入,另一组脊髓接受来自VTA的抑制性神经元的输入。此外,具有兴奋性输入的头部或颈部脊髓接收多巴胺能输入[31)(图3.).兴奋性突触的刺也接受多巴胺的动作增加多巴胺能输入[16].此外,在这些突触位置的实验LTD诱导过程中,预期会发生一个负责产生快乐的放大的电生理变化。

图3
图3突触具有兴奋性输入的中棘神经元和突触具有抑制性输入的中棘神经元之间的相互作用。 答:中刺神经元(MSN) (N1)树突上相邻的刺(小的黑色圆圈)(胞体画在一个大的黑色圆圈内),该突触有两个兴奋性输入(蓝色),形成突触Sy1和Sy2。高尔基染色显示单胞微球树突上的棘在物理上彼此分离得很好[2324这样,脊柱间隙就被其他树突的刺或其他神经元或胶质细胞的突起所占据。这增加了MSN树突上离脊椎最近的脊椎很可能是属于另一个神经元的脊椎的可能性,或在极少数情况下属于同一神经元的另一个分支。请注意,多巴胺能输入突触要么在头部或颈部的脊髓区域,突触与兴奋性输入;B:如图A所示,在MSN N1的两根相邻棘之间,有一根棘属于第二根MSN (N2)。这个脊柱与抑制性输入突触(橙色)。所有的刺都被液体细胞外基质电绝缘。天然兴奋剂或可卡因的滥用会导致多巴胺的释放,这将导致脊柱的增大,而脊柱是与兴奋性输入的突触。由于具有抑制输入的突触的脊柱在空间上被插入扩张的脊柱之间,这三个脊柱之间形成了突触后间功能链接;C:两棘单胞微球神经元突触具有兴奋性输入和一个中间棘突触具有抑制性输入的相同结构。这里,这些脊椎属于三种不同的单粒微球。

有两种主要的方法可以归纳出有限公司。(1)低频刺激诱导需要激活n -甲基- d -天冬氨酸受体(NMDARs)的LTD [3334].适度激活nmdar可用于诱导LTD[28]可能涉及AMPAR内吞作用[35];(2)通过将突触后去极化保持在阈值以下,通常诱导LTP的强直性刺激可诱导LTD[36].在诱导NMDAR依赖性有限公司期间发生除尘表面和解3738]和代谢谷氨酸受体 - LTD [3940].由于NAc中LTD表达过程中含有AMPAR亚基的囊泡内吞作用[18]与使用来自脊柱侧头区域的膜节段有关,该膜节段可减少脊柱大小,可导致大量现有ipl的逆转。即使现有IPLs的逆转可以解释LTD类似于LTP衰减[13,有必要将LTD解释为一种需要能量进行实验诱导的主动机制。根据NAc的研究结果(表1),也有必要解释(1)多巴胺对具有兴奋性输入突触的MSN棘的影响导致突触后电位的衰减[4142];(2)单分散二氧化硅的发烧率降低[43-46,除此之外,还找到了内部快感产生的匹配解释。这一直是一个挑战。

在上述情况下,主要的问题是是否有可能解释内在快感和表中的所有发现1在IPL机制方面。众所周知,可卡因等药物的滥用会增加NAc中的多巴胺水平[28].已知多巴胺导致脊柱扩大[16].由于多巴胺能输入突触与接受兴奋性谷氨酸输入的脊髓,这预计会导致这些单胞微球脊髓的增大。这迫使这些棘与它们所有的相邻棘形成ipl。因为有些MSN棘突触与兴奋性与抑制性输入,输入和其他需要考虑的可能性IPL这些刺(图之间形成3 b).在这方面,MSN刺之间的IPL形成,即突触与抑制输入和MSN刺的突触,可以根据先前的视图检查与兴奋输入的突触,即输入电平的禁止输入在信息处理中具有作用[47].有必要将所有这些信息组合以获得前一段所述的挑战的解决方案。

因为LTP在皮层中的诱导通常需要低剂量的-氨基丁酸一个(GABA一个受体拮抗剂双丘碱[48,这表明有必要阻断具有抑制输入的突触的脊髓的激活。当接受抑制输入的脊柱数量很大时,如在NAc中,仅仅减少gaba能抑制将不能诱导LTP。这是因为接受兴奋性输入的刺的数量相对较少,在它们之间单独形成IPLs来诱导LTP。现在的问题是,能量的应用对接收兴奋性输入的单分散二氧化硅微球刺和接收均匀分布的抑制性输入的单分散二氧化硅微球刺有什么影响?这增加了在这些脊柱之间形成ipl的可能性。这可能导致从具有抑制性输入的突触的脊髓传播超极化,以中和甚至超极化具有兴奋性输入的突触的脊髓。在实验的LTD刺激中,这将导致负责LTD的记录电极的净电位降低。

现在的问题是"在具有兴奋性输入的MSN脊髓和具有抑制性输入的MSN脊髓之间形成IPLs能解释内部快感的产生吗? "在这个时候,一个合理的推论是,在实验诱导LTD的位置产生的外表与内在的愉悦感有关。现在,有人可能会问,“根据单分散二氧化硅微球和ipl之间形成的脊髓输入的性质,可以预测出什么样的假象?”在生理条件下,接受抑制性输入的棘突的超极化通过它们之间形成的IPLs传播到接受兴奋性输入的棘突。预计这将在所有单胞微球间链棘诱导的网络局部外观中产生构象变化,并有助于内部快感(图)4).脑功能,如快乐,只发生在正常的意识状态下,与狭窄范围的细胞外电位的振荡有关,脑电图的发现很明显[49].突触上的突触传递和ipl中电位的传播预计将为区域和系统水平的振荡细胞外电位贡献矢量成分[3.].由于神经系统暴露于共同的背景刺激中形成了大量的ipl,因此预计会产生窄幅的背景振荡细胞外电位[5051].后一个事件继续产生一个内在快感形成的背景假象(图)4).以前解释了背景外观功能意义的解释[9].

图4
图4内部感觉单位的示意图表示,其整体在系统的背景网外观中产生愉悦 .左:如图1所示的正常外观。接受兴奋性输入的B和D刺之间的突触后功能链接(IPL)(蓝色)。从刺激到达突触前末端A的动作电位使其突触后末端B去极化,它依次通过IPL B-D传播并去极化(显示为正波形)相互连接的脊柱d。这产生了内部感觉单元(显示为从突触前末端C向上投射的蓝色三角形,表示相似)。中间:复活的IPL脊柱Q之间的介质带刺的神经元(MSN)与抑制性突触输入(橙色)和另一个脊柱F的MSN与兴奋性突触输入(蓝色)结果超极化传播从脊柱问F .这导致脊柱脊椎的波形的变化去极化(红色波形)相似的构象(显示为蓝色三角形的倾斜)。右图:这里,与兴奋性输入相突触的棘H(蓝色)与与抑制性输入相突触的棘S和棘U(橙色)形成IPLs。超极化的净效应导致脊柱去极化的波形(红色波形)和外观的构象(如图蓝色三角形中的深凹)发生深刻的变化。 Net effect of changes in semblances from all the inter-LINKed spines of MSNs in nucleus accumbens (NAc) is expected to generate a special semblance of pleasure.

VTA中的几种抑制性神经元预期通过与皮质振荡有贡献相似的间隙连接来激活通过它们之间的间隙连接[52].它可以导致NAc神经元群体中膜电位状态的同步化[53并能解释NAc中新形成的ipl的持续再激活是如何维持愉悦的。在生理条件下,具有兴奋性输入的MSN棘与具有抑制性输入的MSN棘之间ipl的形成可以解释它如何在暴露于多巴胺时导致突触后电位的衰减[41].此外,它还可以解释当动物同时接触自然奖励和可卡因时,微分散二氧化硅的放电减少[43-46].产生LTD的实验刺激的放大变化是到达记录电极的电位总和的抑制的净效应。图中显示了这些相互关联的结论的摘要5

图5
图5伏隔核的电路与几个发现的限制相匹配 .脊髓B和F属于不同的中棘神经元突触,抑制输入分别通过突触前末端A和E到达。脊D位于第三个MSN突触上,兴奋性输入通过突触前末端c到达。脊B之间形成了两个突触间后功能链接(IPLs)。D和f,这些具有兴奋性和抑制性输入的突触的棘突间的IPLs导致具有兴奋性输入的棘突上的去极化和具有抑制性输入的棘突上的超极化混合。这导致了网络突触后电位配置的改变,如图所示。由大量相互连接的刺形成的网状相似被认为会产生一种内在快感的特殊相似。由于超极化的传播,达到多个单分散二氧化硅微球的电位之和可能无法越过激发阈值,从而导致单分散二氧化硅微球的激发降低。使用刺激电极S1在突触前区域应用一种特定的刺激模式,导致大量上述类型的ipl以一种时间依赖的方式形成(从刺激和长期抑郁(LTD)诱导之间的延迟推断[1718),由记录电极R1(细胞外场记录)或R2(全细胞记录)记录LTD。橙色显示了单分散二氧化硅的两个抑制输入和一个抑制输出。兴奋性突触用蓝色表示。腹侧被盖区多巴胺能神经元以紫色显示。做的事:多巴胺能输出;IO:抑制输出;VTA:腹侧面积。
药物滥用和戒断期间体内平衡的变化

IPL的形成包括通过排除绝缘流体ECM而使棘外膜相互作用[3.].胞浆内囊泡的胞吐提供膜段,使棘外侧边缘的细胞膜重新组织,从而促进IPL的形成。相反,GluR1 AMPAR囊泡内吞作用与LTP逆转(LTP衰变)相关[13].在LTD诱导和衰减过程中,IPLs的形成和逆转机制是相似的。

10 ~ 14 d后重复在活的有机体内AMPAR/ nmdar介导的兴奋性突触后电流(EPSCs)的比例和LTD的大小均降低[17].AMPAR/NMDAR介导的EPSC比值降低的原因之一是AMPAR数量的减少。基于IPL机制,可卡因暴露导致棘增大,这使棘间形成的IPL易于进行融合孔的形成。在这种情况下,可卡因给药后含有GluR1AMPARs的囊泡内吞可被视为一种防止IPL融合的稳态机制。在囊泡内吞过程中,使用来自脊柱头部外侧区域的膜段可以减少脊柱头部的大小,并逆转IPL融合等极端变化。在实验LTD诱导过程中观察到的这些囊泡的内吞作用[185455]可以被视为一种放大的生理反应,以防止IPL融合,特别是在多巴胺释放的地方。在此背景下,发现在可卡因戒断数周后,一剂量的可卡因随着AMPARs的内吞作用而终止戒断[28可以被认为是一种增强的体内平衡机制。

在早期戒断期间,单独给予多巴胺可恢复脊柱结构和LTD[56这可以用具有兴奋性输入的单胞微球棘与具有抑制性输入的单胞微球棘之间的IPL形成来解释,这表明该系统是高度动态的。在撤退后期,观察到膜表面AMPARs的增加[5758].在此期间,在NAc单胞微球的棘突突触中观察到ampar介导的突触传递的强增强。此时,只要接触一次可卡因,突触增强就会突然逆转为抑郁[59].这表明,在很长一段时间无药后,该系统达到接近正常的状态,并开始像naïve系统一样作出反应,在具有兴奋性输入的棘突和具有抑制性输入的棘突之间形成IPLs。

药物滥用后的病理改变
脊柱间融合可能是药物滥用的结果

基于IPL机制,导致多巴胺过度释放的药物使用的条件可能导致IPLS进展到IPL变化的光谱极端,即IPL融合[6].上述描述的正常稳态机制的缺陷或膜组成的变化可以增加IPL融合。扩张棘间的融合与先前观察到的多巴胺影响下NAc神经元间染料扩散相吻合[60].因为即使是邻近的同类神经元的转录组在大脑中也是不同的[61-63],IPL融合,其在属于两个神经元的脊柱之间(图3 bC)可导致细胞质含量混合和蛋白质沉淀。最初的细胞反应预计将封闭IPL融合孔。当这种方法失败时,神经元会通过去除融合的脊髓来保护自己[64,这可以解释滥用可卡因导致的脊椎损伤[6566].可卡因使用者在NAc单分散二氧化硅输入区棘的缺失将减少相邻棘的数量,并将降低IPL形成的可能性。根据不同的研究证明,这将防止LTD的实验诱导[6768].

药物成瘾

IPL融合的主要结果是MSNS的最终损失[6566作为一种自我平衡机制来保护神经元细胞[64].由于“未上瘾”的动物在停止自我给药两周后恢复产生LTD的能力[68,这表明这些动物可能没有失去脊椎。然而,在脊柱丢失的早期阶段,只有当它们能够扩展时,剩余的脊柱才能形成ipl来产生内部的快感。这就需要释放多巴胺,而多巴胺又需要药物的可用性。一个自然的结果是,通过不同的途径引发药物寻求行为运动行为。在失去更多脊椎的后期阶段,甚至为了维持内部感觉的正常舒适,也需要更多的药物。在此阶段,微囊微球上的脊椎数目减少,会导致“上瘾”动物持续受损[68].

讨论

LTD可以通过不同的方法在大脑的许多区域进行实验诱导。要想理解它与外表上的构象变化和内在感觉的性质之间的关系,就需要检查这些区域的所有连接和发现。兴奋性神经元由抑制性神经元控制,在输出水平上都是如此,例如在视觉皮层[69],并在输入层面[7071].本文解释了抑制性神经元在其输出水平上的一种新的可测试功能。通过解释具有抑制性输入的单胞微球棘和具有兴奋性输入的单胞微球棘之间的IPL形成,有可能为先前的假设提供机制解释(1)VTA多巴胺能神经元的放电增加编码一系列感觉、运动和认知变量[72];(2) NAc mns编码奖励的活性降低[73-76].发现单胞微球间的偶联电位只发生在同样显示染料偶联的神经元中[60]与本工作中解释的IPL机制相匹配,因为具有融合孔的IPL既可以允许染料通过融合孔扩散,也可以允许电位在连接膜段上的传播。推断NAc中兴奋性输入的输入特异性过滤是由多巴胺提供的[77)可以解释的IPL MSN刺之间形成与兴奋性突触输入和扩大的影响下接受抑制多巴胺和MSN刺输入。

需要进一步的研究来了解胆碱能输入在NAc中与单胞微球棘突触的作用[78].也有必要研究多巴胺在NAc壳区和核心区MSN棘上的作用差异[7980感谢他们在创造快乐方面的贡献。在与奖赏有关的大脑区域,其脊髓突触与兴奋性、抑制性和多巴胺能输入[81可以进一步了解这一相关的大脑功能。

谷氨酸突触中AMPA电流的快速动力学允许脊柱头部区域的初始去极化。已知,突触前钮扣释放的谷氨酸对去极化它们的脊柱是必要的,这将缓解Mg对nmdar的阻断2 + [82].此外,当使用通常诱导LTP的强直性刺激时,低于一定阈值的突触后去极化诱导LTD [36].超极化的突触与抑制输入可以为上述提供适当的条件。也有可能,超极化从具有抑制输入的突触的相互连接的脊柱传播的时间也决定了图中所示的兴奋性突触脊柱产生的外观构象45.了解谷氨酸受体的机制可以为了解不同类型的谷氨酸受体的选择、它们在大脑不同区域的分布和功能作用提供信息。

基于目前的工作,神经递质谷氨酸和GABA的出现顺序[8384很可能提供关于内在快感在进化过程中开始出现的时间的信息。谷氨酸脱羧酶(GAD)催化谷氨酸脱羧形成氨基丁酸。尽管gaba能中间神经元存在于所有羊膜的共同祖先中[85],难以追踪谷氨酸和加筋腺神经元的外观序列。作为Neurons开始接收大量输入的可能性,IPL的几种组合开始产生不同的内部感觉,这允许开始表达表达的神经元的自然选择神经元。通过选择导致形成IPLS产生乐趣的内部感觉的输入的配置,动物可能能够寻求某些物品并执行某些对生存至关重要的动作,这些动作是那些动物不会表现出的那些动物。

结论

通过观察作为第一人称内部感觉的乐趣,可以扩展IPL机制,以制定在NAC的MSNS的Dendit脊柱区域发生的特定机制的框架,负责乐趣。它与不同调查结果提供的限制匹配,例如诱导NAC在NAANVE动物中诱发鲁棒有限公司的能力,诱导有限公司在上瘾状态下诱导有限公司的能力,通过可卡因衰减突触后潜力,并响应可卡因或多巴胺减少MSN的烧制。提供了在NAC中提供了用于乐趣和不同发现的可连接性解释的IPL机制,可以进一步验证。由于IPLS预计大约10nm2从膜双层的理论研究推断[86],先进的显微方法是必要的,以检测它们的实时形成,稳定,逆转在正常条件下和转化为融合状态成瘾动物。

确认

我感谢多伦多神经搜索中心的支持。

脚注

稿件来源:特邀稿件

通讯作者:神经科学学会会员(100030324-0)。

专业类型:精神病学

国家/地区的原产地:加拿大

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P-Reviewer: Onaolapo AY S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Guo X

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